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高危MDS：Magrolimab可誘導(dǎo)患者完全緩解

2023.03.17 廣東

高危骨髓增生異常綜合征 (MDS) 的存活率低于 2 年，并且與不良預(yù)后相關(guān)，包括極有可能發(fā)展為急性髓系白血病 (AML)。MDS 的治療選擇包括去甲基化藥物，例如阿扎胞苷。

Magrolimab 是一種結(jié)合 CD47 的單克隆抗體，它會阻斷阻止免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的信號，而阿扎胞苷會增強(qiáng)這種免疫反應(yīng)。

根據(jù)發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》上的一份報告，Magrolimab 加阿扎胞苷 (Onureg) 的組合在高危骨髓增生異常綜合征 (MDS) 患者的 1b 期試驗 (NCT03248479) 中顯示出良好的療效和安全性。

這項開放標(biāo)簽、多中心、單組研究納入了 95 名既往未治療的中或更危風(fēng)險 MDS 患者，達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)，完全緩解 (CR) 率為 32.6%（95% CI，23.4-43.0），并且該組合具有良好的耐受性。

1b 期試驗招募了 95 名患者，其中 26 名中風(fēng)險患者 (27.4%)、49 名高風(fēng)險患者 (51.6%) 和 20 名預(yù)后評分極高 (21.1%) 的患者。中位年齡為 69 歲，62.1% 的患者存在低風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)，27.4% 的患者具有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)。25 名患者 (26.3%) 有TP53突變。

該研究包括一個采用標(biāo)準(zhǔn) 3 + 3 設(shè)計的安全磨合隊列，以確定最佳給藥方法和劑量限制毒性，然后是劑量擴(kuò)展階段。在擴(kuò)展階段，患者在第 1 天和第 4 天接受 1 mg/kg、第 8 天 15 mg/kg 和第 11、15 和 22 天 30 mg/kg 的靜脈注射 magrolimab 起始劑量，隨后接受 30 mg/kg在初始擴(kuò)展隊列中每周一次或在從第 3 周期開始的額外擴(kuò)展隊列中每 2 周一次。阿扎胞苷在 28 天周期的第一周以 75 mg/m2 每天一次給藥。治療一直持續(xù)到不可接受的毒性、進(jìn)展或死亡。主要終點(diǎn)包括 CR 率、CR 持續(xù)時間、不良事件 (AE) 的發(fā)生率以及紅細(xì)胞輸注的獨(dú)立性。次要終點(diǎn)包括總反應(yīng)率 (ORR)、反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR)、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。

總體反應(yīng)率為 74.7%（95% CI，64.8-83.1）。中位 DOR 為 9.8 個月（95% CI，8.8-12.9），中位完全緩解持續(xù)時間為 11.1 個月（95% CI，7.6-13.4）。41.9% 的 CRs 患者通過流式細(xì)胞術(shù)獲得微小殘留病 (MRD) 陰性。37 名患者 (38.9%) 在基線時依賴輸血，其中 13 名 (35.1%) 變得不依賴輸血，數(shù)據(jù)截止時的中位持續(xù)時間為 5.2 個月（范圍 1.9-18.0）。

中位隨訪 17.1 個月時，中位 PFS 為 11.6 個月（95% CI，9.0-14.0），中位 OS 未達(dá)到（95% CI，16.3-未達(dá)到）。14 名患者 (14.7%) 進(jìn)展為 AML，中位進(jìn)展時間為 26.0 個月（95% CI，26.0-未達(dá)到）。10 名TP53突變患者(40%) 獲得 CR。47 名具有異常細(xì)胞遺傳學(xué)的可評估患者中有 19 名（40.4%）獲得了完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，26 名具有復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)的患者中有 12 名（46.2%）獲得了完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。

在數(shù)據(jù)截止時，只有 4 名患者仍在接受治療，其中 40 名患者接受了隨訪。中止治療的原因有 30.5% 的疾病進(jìn)展，13.7%因副作用停止，患者決定、醫(yī)生決定或缺乏療效，各 5.3%，以及因接受同種異體造血干細(xì)胞移植（allo -HSCT）占 35.8%。在繼續(xù)接受同種異體 HSCT 的 34 名患者中，未達(dá)到中位 OS。

研究人員指出，從歷史上看，只有不到 10% 的 MDS 患者進(jìn)行了 allo-HSCT，他們認(rèn)為深度 MRD 反應(yīng)將改善 allo-HSCT 的 OS。研究人員認(rèn)為，該組合有可能使 4 名TP53突變患者接受同種異體造血干細(xì)胞移植，這在擴(kuò)展研究中監(jiān)測的這些患者來說是一個有希望的發(fā)展。

“這些 1b 期試驗結(jié)果幫助我們啟動了一項名為 ENHANCE的更大的 3 期隨機(jī)試驗，以評估 magrolimab 加阿扎胞苷與安慰劑加阿扎胞苷的對比。如果我們的結(jié)果得到證實，這將成為我們針對高危 MDS 患者的新標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

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