圖源:Bauman MD, Schumann CM. Advances in nonhuman primate models of autism: Integrating neuroscience and behavior. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):252-265. doi:10.1016/j.expneurol.2017.07.021
1、遺傳模型
盡管目前有大量針對(duì)ASD相關(guān)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠模型,但對(duì)特定基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致一系列分子異常,神經(jīng)回路改變以及最終行為發(fā)展改變的了解仍然很少。基因修飾工具的最新進(jìn)展也使探索與人類更緊密相關(guān)的物種中ASD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素成為可能。與ASD相關(guān)的基因,例如MECP2和SHANK3,已被靶向產(chǎn)生ASD的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。
甲基CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)在轉(zhuǎn)錄調(diào)控和microRNA加工中具有關(guān)鍵作用。在90%的Rett綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了MECP2基因的突變,Rett綜合征是一種具有自閉癥表型的嚴(yán)重發(fā)育障礙。
中科院上海神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍和孫強(qiáng)等基于慢病毒感染策略,構(gòu)建了大腦中過表達(dá)人類MeCP2的轉(zhuǎn)基因食蟹猴(Macaca fascicularis),這些轉(zhuǎn)基因猴子表現(xiàn)出重復(fù)性循環(huán)運(yùn)動(dòng)的頻率增加,焦慮增加,社交互動(dòng)減少和相對(duì)較弱的認(rèn)知等ASD樣行為并呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)基因的種系穩(wěn)定遺傳。
雜合的SHANK3突變和缺失是ASD中最常見的遺傳突變之一。由 CRISPR/Cas9誘導(dǎo)的 SHANK3突變獼猴表現(xiàn)突變猴表現(xiàn)出明顯的睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)缺陷、重復(fù)行為增加及社交和學(xué)習(xí)障礙等,比嚙齒類動(dòng)物模型更加接近ASD樣行為和神經(jīng)表型。
2、環(huán)境模型
最近的證據(jù)表明,產(chǎn)前環(huán)境,尤其是母體胎兒的免疫環(huán)境,可能是ASD病因?qū)W研究的一個(gè)有前途的領(lǐng)域。
在妊娠中后期,來自母親的IgG同型抗體通過胎盤運(yùn)輸,以便為免疫系統(tǒng)未成熟的胎兒提供保護(hù)。然而,除了免疫保護(hù)性抗體外,對(duì)胎兒“自身”蛋白起反應(yīng)的自身抗體也可以穿過胎盤,導(dǎo)致潛在的新生兒自身免疫性疾病。
最近發(fā)現(xiàn)的這些抗體的蛋白靶標(biāo)在神經(jīng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用,支持了產(chǎn)前暴露于抗腦自身抗體可能擾亂大腦發(fā)育軌跡并最終導(dǎo)致自閉癥的假設(shè)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),恒河猴在產(chǎn)前暴露于特異性ASD相關(guān)的母源抗體下,其后代表現(xiàn)出與新動(dòng)物的不適當(dāng)?shù)纳缃环绞剑约霸谂c熟悉的同齡人的相互社交互動(dòng)中的缺陷。
圖源:Zhao H, Jiang YH, Zhang YQ. Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges. Autism Res. 2018;11(5):686-694. doi:10.1002/aur.1945
懷孕期間的孕產(chǎn)婦感染與后代自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種相關(guān)性在嚙齒動(dòng)物懷孕期間通過實(shí)驗(yàn)激活母體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生具有異常大腦和行為發(fā)育的后代得到很好的證實(shí)。為了彌合臨床人群與母體免疫激活(MIA)嚙齒動(dòng)物模型之間的差距,研究者們開發(fā)出一種MIA非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。在妊娠期間注射了poly IC的懷孕恒河猴產(chǎn)生的后代具有異常的運(yùn)動(dòng)刻板印象和重復(fù)行為,以及異常的社交互動(dòng)。
3、非人類靈長(zhǎng)類ASD模型的表型鑒定
與其他物種的疾病模型相似,非人類靈長(zhǎng)類ASD模型的表型分析通常包括生物化學(xué),分子,細(xì)胞,行為分析和腦成像。
猴子的行為分析通常是通過在自然和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境中對(duì)視頻記錄的行為數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)分來進(jìn)行的。經(jīng)常檢查的行為包括積極的社交接觸,例如梳毛和坐在一起,環(huán)境探索,攻擊行為和刻板行為??贪逍袨槭侵貜?fù)和非自愿的運(yùn)動(dòng),例如拍手,身體搖擺和搖頭。
眼睛示蹤測(cè)定法可用于評(píng)估非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦的神經(jīng)回路活動(dòng)。視覺注意力是一種能力,可以專注于視覺世界的相關(guān)方面,而同時(shí)忽略分散注意力的方面。眼神異常被認(rèn)為是ASD的關(guān)鍵特征之一。以類似于人類的方式,非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物可以通過眼動(dòng)追蹤系統(tǒng)對(duì)社交信息處理和面部表情識(shí)別進(jìn)行一定程度的測(cè)量,不適用于嚙齒動(dòng)物。非侵入性腦電圖(EEG)可用于記錄自由活動(dòng)的猴子中皮層神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。
腦部成像,例如MRI / fMRI和擴(kuò)散張量成像(DTI),通常用于分析腦部結(jié)構(gòu)并用于人類的縱向隨訪研究。功能磁共振成像(fMRI)通常用于評(píng)估執(zhí)行特定任務(wù)時(shí)大腦活動(dòng)的變化。在猴子中已經(jīng)報(bào)道了使用MRI對(duì)正常腦生長(zhǎng)模式進(jìn)行縱向評(píng)估的方法。
使用MRI對(duì)ASD患者的大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行的研究還發(fā)現(xiàn),兒童早期時(shí)期的大腦發(fā)育異常。MECP2缺乏猴子表現(xiàn)出異常的大腦發(fā)育,包括特定大腦區(qū)域的灰質(zhì)體積減少和皮質(zhì)厚度減少。
1.Wolfgang MJ, Golos TG. Nonhuman primate transgenesis: progress and prospects. Trends Biotechnol. 2002;20(11):479-484. doi:10.1016/s0167-7799(02)02052-8
2.Bauman MD, Schumann CM. Advances in nonhuman primate models of autism: Integrating neuroscience and behavior. Exp Neurol. 2018;299(Pt A):252-265. doi:10.1016/j.expneurol.2017.07.021
3.Liu Z, Li X, Zhang JT, et al. Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 2016;530(7588):98-102. doi:10.1038/nature16533
4.Bauman MD, Iosif AM, Ashwood P, et al. Maternal antibodies from mothers of children with autism alter brain growth and social behavior development in the rhesus monkey. Transl Psychiatry. 2013;3(7):e278. Published 2013 Jul 9. doi:10.1038/tp.2013.47
5.Rose DR, Careaga M, Van de Water J, McAllister K, Bauman MD, Ashwood P. Long-term altered immune responses following fetal priming in a non-human primate model of maternal immune activation. Brain Behav Immun. 2017;63:60-70. doi:10.1016/j.bbi.2016.11.020
6.Zhao H, Jiang YH, Zhang YQ. Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges. Autism Res. 2018;11(5):686-694. doi:10.1002/aur.1945
7.李燊,吳海濤.孤獨(dú)癥譜系障礙實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2020,34(02):133-141.
作者信息
作者:Pika(brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))
校審:Simon(brainnews編輯部)
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