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2023年10月7日斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系研究所Lisa M. Giocomo研究團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志發(fā)表“Ketamine evoked disruption of entorhinaland hippocampal spatial maps”揭示了氯胺酮引起了內(nèi)嗅皮層和海馬空間圖譜的破壞。
氯胺酮是一種速效麻醉劑和急性抗抑郁藥，會(huì)產(chǎn)生不良的空間認(rèn)知副作用，像空間記憶障礙。然而，這些空間認(rèn)知改變的神經(jīng)基礎(chǔ)仍不清楚。在這里，作者使用電生理學(xué)和鈣成像技術(shù)來(lái)研究氯胺酮對(duì)內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層和海馬體的影響，其中包含編碼動(dòng)物的空間位置，當(dāng)小鼠在虛擬現(xiàn)實(shí)和現(xiàn)實(shí)世界環(huán)境中導(dǎo)航的神經(jīng)元。氯胺酮急劇增加了放電率，降低了細(xì)胞對(duì)的時(shí)間放電率關(guān)系，導(dǎo)致了空間表征的長(zhǎng)期重新映射。在相互連接的海馬體中，服用氯胺酮后，編碼動(dòng)物位置的神經(jīng)元的活動(dòng)受到抑制。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，氯胺酮誘導(dǎo)的內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層（MEC）-海馬回路在單細(xì)胞、局部回路群體和網(wǎng)絡(luò)水平上的功能障礙，將先前證明的氯胺酮對(duì)空間認(rèn)知的生理效應(yīng)與空間導(dǎo)航回路的改變聯(lián)系起來(lái)。
圖一 氯胺酮改變了導(dǎo)航小鼠中MEC神經(jīng)元的編碼特征
為了研究亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層神經(jīng)活動(dòng)的影響，作者記錄了固定頭部的小鼠在虛擬現(xiàn)實(shí)線性軌跡導(dǎo)航時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)。小鼠在跑道的末端獲得水獎(jiǎng)勵(lì)，前50個(gè)試驗(yàn)作為基線條件，其中沒(méi)有進(jìn)行操作。試驗(yàn)50后，VR暫停10秒，小鼠接受空白腹腔注射，然后再進(jìn)行50次試驗(yàn)。在100次試驗(yàn)后，VR短暫暫停，小鼠接受25 mg/kg腹腔注射氯胺酮，然后進(jìn)行190次試驗(yàn)。作者選擇了25 mg/kg進(jìn)行研究，因?yàn)檫@是在小鼠中報(bào)道的感覺(jué)分離的最低劑量。為了記錄神經(jīng)活動(dòng)，將神經(jīng)像素硅探針急性插入MEC，每個(gè)記錄與一個(gè)獨(dú)特的探針插入相關(guān)聯(lián)-每只小鼠最多6次記錄，在基線和控制時(shí)期，許多被記錄的細(xì)胞表現(xiàn)出“空間穩(wěn)定”的放電模式，其中細(xì)胞不斷地在特定的VR軌道位置放電。
圖二 氯胺酮會(huì)破壞虛擬現(xiàn)實(shí)任務(wù)行為
作者首先研究了氯胺酮對(duì)頭部固定VR中導(dǎo)航過(guò)程中運(yùn)動(dòng)行為的影響，在基線條件和控制條件下，小鼠在預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，在接近軌跡終點(diǎn)時(shí)顯著減緩了它們的跑步速度。然而，在注射氯胺酮后，它們的平均運(yùn)行速度也變慢。在注射氯胺酮后，舔食行為也發(fā)生了改變。相比之下，氯胺酮給藥后舔食準(zhǔn)確率顯著降低。在其余的試驗(yàn)中，舔食的精度從未恢復(fù)到基線水平。這些結(jié)果表明，在對(duì)照組和氯胺酮注射后，小鼠繼續(xù)在VR環(huán)境中奔跑，而氯胺酮改變了運(yùn)動(dòng)和舔舐行為，這表明小鼠識(shí)別獎(jiǎng)賞位置的能力較低。然后，作者研究了MEC中的局部場(chǎng)電位活動(dòng)，先前在海馬體和皮質(zhì)的研究表明，氯胺酮降低了theta波段的功率，而增加了伽瑪波段的功率。與之前的研究一致，作者觀察到氯胺酮在MEC中增加了theta頻帶的功率，但降低了伽瑪頻帶的功率。由于theta頻率振蕩已被證明會(huì)影響MEC的空間放電模式，接下來(lái)研究了氯胺酮如何改變MEC神經(jīng)元的放電率和空間模式。
圖三 氯胺酮對(duì)MEC細(xì)胞類(lèi)型的放電率影響不同，空間編碼受損
為了量化氯胺酮給藥對(duì)MEC神經(jīng)群體的影響，作者檢測(cè)了基線、對(duì)照組和氯胺酮時(shí)期所有MEC神經(jīng)元的放電率。單獨(dú)注射并沒(méi)有引起MEC神經(jīng)元的放電率的較大變化。注射氯胺酮后，氯胺酮誘導(dǎo)的動(dòng)物放電率增加的平均峰值為17.08 ± 6.26 min。發(fā)射率增加的平均時(shí)間為這與之前發(fā)表的氯胺酮的藥效學(xué)以及之前觀察到的氯胺酮對(duì)皮質(zhì)區(qū)域放電率的影響相一致。接下來(lái)，作者考慮了氯胺酮對(duì)不同MEC假定細(xì)胞類(lèi)型的放電率的影響。雖然興奮神經(jīng)元的平均速率在基線期和對(duì)照組之間沒(méi)有變化，但使用氯胺酮后它們的平均放電率增加。相比之下，中間神經(jīng)元的平均放電率在基線組和對(duì)照組之間沒(méi)有變化，在對(duì)照組和氯胺酮組之間也沒(méi)有變化。興奮性和抑制性神經(jīng)元的比較證實(shí)了這些觀察結(jié)果，作者接下來(lái)考慮了氯胺酮如何影響MEC神經(jīng)種群的空間編碼。氯胺酮對(duì)MEC細(xì)胞類(lèi)型的放電率影響不同，增加了興奮性神經(jīng)元的放電率，而對(duì)中間神經(jīng)元的放電率影響很小，并損害了MEC的空間編碼。
圖四 氯胺酮會(huì)嚴(yán)重破壞細(xì)胞對(duì)的連接
考慮到氯胺酮對(duì)MEC中空間信息的破壞，作者接下來(lái)考慮氯胺酮是否影響MEC空間編碼的一個(gè)主要特征。先前的研究指出，MEC網(wǎng)格細(xì)胞的放電模式是神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中循環(huán)連接的結(jié)果。作者研究了細(xì)胞對(duì)是否在不同的實(shí)驗(yàn)條件下保持了它們的時(shí)間放電關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)之間的時(shí)間關(guān)系保持基線和控制條件，以及晚期氯胺酮和操縱虛擬現(xiàn)實(shí)視覺(jué)流和運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系。相比之下，在基線條件下和急性氯胺酮條件下，細(xì)胞對(duì)的穩(wěn)定性顯著降低。這表明氯胺酮嚴(yán)重破壞了細(xì)胞對(duì)的連接。這種細(xì)胞-細(xì)胞共活動(dòng)的破壞將導(dǎo)致穩(wěn)定空間編碼的顯著混亂。與之前觀察到的氯胺酮破壞MEC中的空間信息是一致的。
圖五 MEC空間神經(jīng)元根據(jù)離散的酮酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)活動(dòng)狀態(tài)重新映射
考慮到氯胺酮破壞了細(xì)胞對(duì)之間的空間信息和時(shí)間關(guān)系，作者接下來(lái)考慮在氯胺酮給藥前觀察到的空間表征變化。單個(gè)空間神經(jīng)元最活躍的空間位置與在基線條件下觀察到的空間位置不同。作者發(fā)現(xiàn)，在基線期和控制期之間，種群活動(dòng)是空間穩(wěn)定的。氯胺酮給藥后的試驗(yàn)與基線試驗(yàn)和對(duì)照試驗(yàn)在空間上沒(méi)有相關(guān)性。與對(duì)照組相比，氯胺酮顯著降低了相關(guān)性評(píng)分。在此期間，MEC神經(jīng)元的放電率和導(dǎo)航行為顯著改變，隨后恢復(fù)到穩(wěn)定的，盡管重新映射的空間放電模式。考慮到氯胺酮誘導(dǎo)的MEC神經(jīng)元的放電率和空間編碼的變化以及這些變化如何影響在氯胺酮誘導(dǎo)的神經(jīng)活動(dòng)狀態(tài)中空間信息被保留或破壞的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，該解碼器在急性氯胺酮期預(yù)測(cè)動(dòng)物在VR軌道上的位置方面明顯更差。這些結(jié)果表明，氯胺酮給藥嚴(yán)重破壞了MEC編碼動(dòng)物空間位置的能力。
氯胺酮對(duì)MEC和海馬空間表征的影響可能與氯胺酮對(duì)參與空間導(dǎo)航的其他區(qū)域的影響相互作用?？臻g導(dǎo)航及其支持的皮層和皮層下區(qū)域也接收來(lái)自視覺(jué)和軀體感覺(jué)皮質(zhì)的直接和間接輸入。空間表征的改變可能部分是由于初級(jí)皮層表征的改變，導(dǎo)致在亞麻醉解離劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)的視覺(jué)和本體感覺(jué)幻覺(jué)。鑒于氯胺酮會(huì)產(chǎn)生廣泛的認(rèn)知變化，從無(wú)意識(shí)、分離和空間記憶障礙到抑郁和焦慮的臨床相關(guān)改善，未來(lái)的工作將需要闡明氯胺酮對(duì)特定大腦回路的影響是如何與特定的認(rèn)知變化相關(guān)的。隨著具有更高解剖特異性的技術(shù)的出現(xiàn)，氯胺酮可能會(huì)在治療抑郁癥基礎(chǔ)上不會(huì)引起空間認(rèn)知障礙。因?yàn)槁劝吠T導(dǎo)了一種刻板的旋轉(zhuǎn)行為。因此，如何最好地考慮在自由運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物中服用氯胺酮后神經(jīng)元的空間編碼仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
https://doi.org/10.1038/s41467-023-41750-4
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