2023年4月5日，美國冷泉港實驗室李波教授團隊在Nature雜志發(fā)表了 “Plastic and stimulus-specific coding of salient events in the central amygdala”的研究論文， 揭示了大腦中央杏仁核在學習記憶中的新機制。這一研究成果揭示了大腦中央杏仁核對于外部刺激的響應特征，以及其在學習記憶中的作用，并闡釋了其參與學習記憶的機制。李波教授團隊的研究重點是了解神經環(huán)路與行為之間的聯系，尤為側重于探究行為方面的突觸與環(huán)路機制，例如注意力、動機、學習與記憶。
中央杏仁核（CeA）參與注意力、動機、記憶形成和消退，以及由厭惡或食欲刺激驅動的等一系列行為，有廣泛的輸入和輸出鏈接。但是它如何介導這些不同的刺激進而影響動物行為尚未可知。本文作者展示了表達生長素抑素中間神經元 (Sst+)，它是CeA腦區(qū)數量最多的神經元類型，介導了CeA的大部分功能，Sst+ CeA神經元輸出到多巴胺是獎勵學習所必需的，但對于厭惡學習并不是。結果表明，Sst+ CeA神經元在學習過程中選擇性地處理有關不同事件的信息以進行評估，特別是多巴胺神經元的信息有助于獎賞評估。
圖一 Sst+ CeA神經元的編碼特性
首先作者向Sst+ cre鼠的CeA注射GCaMP6病毒并在單細胞尺度下探究小鼠活體的Sst CeA神經元活動情況，4到6周后，通過梯度折射率透鏡透鏡對受感染神經元活動進行成像。在成像過程中給小鼠不同的刺激包括水、蔗糖溶液、奎寧、食物顆粒和尾部電擊。結果發(fā)現許多神經元具有高度選擇性，僅對其中一種刺激的傳遞表現出興奮性反應。基于神經元活動的層次聚類將優(yōu)先響應特定刺激（例如水、蔗糖、食物、電擊或奎寧）的神經元分組。在相關性分析中，單個神經元對具有不同感覺的刺激表現出并不相同的反應。這些結果表明Sst+ CeA神經元群體活動包含足夠的信息來編碼各種不同刺激，并且會優(yōu)先對特定的一種刺激表現出興奮性活動，且這種興奮性神經信號會隨著刺激強度的增強而增強，可以廣泛編碼復雜行為信息。
圖二 學習增強了對無條件刺激的反應
為了了解Sst+ CeA神經元如何參與由不同刺激驅動的行為，對它們在巴甫洛夫條件反射期間的神經元活動進行了成像。為進一步了解Sst CeA神經元在記憶學習中的功能，研究小組對小鼠進行了學習訓練 （Pavlovian conditioning，Two-alternative choice task and Go/no go task），訓練小鼠在聽到條件性聲音刺激（Conditioned stimulus，CS）時通過舔水管來獲得相應的獎賞（Unconditioned stimulus，US），同時通過鈣離子信號成像監(jiān)測不同的任務學習中Sst CeA神經元活動變化情況。實驗結果表明，學習過程改變了Sst CeA神經元的活動。學習訓練引起了神經元對于CS的興奮性活動，并且這些CS神經信號也具有很強的選擇性，與特定的US耦合在一起的，由不同的神經元進行響應。此外大多數Sst CeA神經元選擇性的對US有興奮性活動，且學習增多了US興奮性神經元的數目。
圖三 學習引發(fā)并改變對無條件刺激的反應
為了進一步檢查神經元反應和行為之間的關系，作者在巴甫洛夫條件反射后測試了小鼠的記憶檢索，其中CSs在沒有USs傳遞的情況下呈現。小鼠分別對條件性刺激（聲音）和非條件性刺激（水）表現出反應，尤其是在早期試驗中，表明保持了食欲和厭惡記憶。在測試過程中檢測到兩個基本上不重疊的神經元群體，CS引發(fā)的神經元群體活動可用于準確分類。在獎勵記憶檢索期間，動物的舔舐反應在早期試驗中高而在晚期試驗中低。并出現了兩種類型的神經元，一種在早期試驗中被 CSWA激活但在后期試驗中變得沉默，另一種在早期試驗中保持沉默但在后期試驗中被 CSWA 激活（當舔舐反應消失時）。在檢索的后期試驗中被 CSs特別興奮的神經元類似于先前描述的CeA中的“消退神經元”。以上結果擴展了之前的發(fā)現并表明CeA消退神經元具有高度特異性。對Sst+ CeA神經元軌跡分析，CeA腦區(qū)Sst+神經元參與編碼非條件性刺激的評估。
圖四 非條件性刺激對Sst+ CeA神經元的反應促進獎勵和厭惡學習
作者在“go/no go”任務中訓練了小鼠進一步探究CeA神經元反應如何參與學習。通過訓練，小鼠能在CS后進行舔食以獲得蔗糖，并在大多數“no go”試驗中避免舔食奎寧。在此期間對Sst+ CeA神經元在不同訓練階段的神經元活動進行了成像。許多神經元最初對任何CS都沒有反應，但在訓練后對相同的CS變得興奮。同樣，許多開始對US無反應的神經元后期對US感到興奮。在晚期出現了新的和擴大的US興奮神經元群。在學習過程中通過光遺傳學抑制Sst+ CeA神經元。結果表明在獎賞消耗期間抑制Sst+ CeA 神經元會損害學習。然后在沒有光刺激的情況下對這些小鼠進行訓練，使它們能夠達到相似水平的表現和預期的舔舐反應。然后在光刺激存在的情況下，兩組都接受了“go/no go”訓練。結果發(fā)現，獎勵學習和厭惡學習都會因US抑制Sst+ CeA神經元而受損。神經元編碼的US信息，不僅參與到獎賞學習中，而且也參與到懲罰學習中。在學習過程中，降低US神經信號將會減緩小鼠的學習進度。當小鼠學會任務后，降低CS或者US神經信號不會對已習得的行為產生任何影響。
圖五Sst+ CeA→DA調節(jié)獎勵學習和DA神經元
最后，作者探究了Sst+ CeA神經元參與學習記憶中的神經環(huán)路，神經元追蹤技術結果發(fā)現這群神經元投射到下游的多巴胺神經元區(qū)域-黑質致密部 （Substantia nigra pars compacta，SNc）和腹側被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）。使用光遺傳學方法激活Sst+ CeA神經元的同時記錄SNc和VTA的多巴胺神經元，結果發(fā)現Sst+ CeA神經元的活動可以有效的激活多巴胺神經元。于是運用光遺傳學抑制Sst+ CeA→DA，發(fā)現US過程中會損害獎賞任務中的學習過程。一旦學習了獎勵任務，相同的操作就無法對go/no go任務的學習產生影響。進一步在經典的恐懼條件反射范式中訓練小鼠，在這種范式中抑制Sst+ CeA→DA投射不會影響恐懼記憶的形成，當小鼠接受到水或者糖水的時候，抑制Sst+ CeA神經元會降低多巴胺神經細胞的信號。這些結果表明Sst+ CeA→DA是獎賞學習所必需的，但對于厭惡學習并不是必需的。抑制Sst CeA神經元在SNc的神經末梢發(fā)現Sst CeA-SNc神經環(huán)路會降低獎賞學習而對懲罰學習沒有影響。
本文揭示了CeA的不同作用，尤其是它在獎勵學習中的作用，為CeA調節(jié)中腦DA神經元的提供體內證據。Sst CeA→DA神經元促進獎勵學習，但其他CeA神經元的確切功能仍有待闡明。Sst+ CeA神經元可以根據它們的差異基因表達譜和空間位置進一步分為亞類且具有區(qū)分不同信號刺激的能力。此外，源自Sst+ CeA神經元的其他通路可能對厭惡學習至關重要，未來的研究將需要弄清楚不同CeA群體或途徑如何協調參與學習。
http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37020025/
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