關(guān)于癌癥耐藥性問題的研究綜述
序：我的《耐藥，癌癥治療的最大難題》一文引起了人們的不少議論。中西癌癥專家都在關(guān)注這個(gè)問題，為了便于大家了解癌癥耐藥問題，今明兩天我將把當(dāng)前世界上關(guān)于癌癥和抗生素耐藥問題的相關(guān)研究作一綜述。
當(dāng)今，科學(xué)家面臨很多醫(yī)學(xué)難題，比如癌癥，艾滋病，細(xì)菌性疾病耐藥性等等，其中癌癥就是很難攻克的一部分；癌癥為何難以治愈，其中耐藥性是一個(gè)重要原因。
【1】中國癌癥現(xiàn)狀：每天8550人成為癌癥患者
中國目前是世界癌癥大國，不僅發(fā)病人數(shù)多，而且防治任務(wù)重，尤其是癌癥的年輕化趨勢令人擔(dān)憂。隨著這些年生態(tài)環(huán)境被廣泛破壞，未來可能癌癥的發(fā)病率還會(huì)居高不下。
【2】Cell Reports：科學(xué)家破解癌細(xì)胞耐受藥物MLN4924秘密
對癌癥患者而言，耐藥性是一個(gè)嚴(yán)重性問題：藥物治療剛開始有一些療效，但是過一段時(shí)間之后，不能發(fā)揮作用。如今，來自美國桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞如何對藥物MLN4924產(chǎn)生耐受性。這種實(shí)驗(yàn)性藥物當(dāng)前正在許多I期和II/III期臨床試驗(yàn)中接受測試以便確定它抵抗幾種不同類型癌癥(包括多發(fā)性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)的療效。
這項(xiàng)研究顯示MLN4924耐受性癌細(xì)胞逃避死亡是因?yàn)檫@種藥物的作用靶標(biāo)---NEDD8活化酶(NEDD8-activating enzyme， NAE)存在一個(gè)簡單的突變從而阻止該藥物結(jié)合到癌細(xì)胞上。
【3】J. Med. Chem.：科學(xué)家克服非小細(xì)胞肺癌耐藥研究獲突破
7月5日，從中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院獲悉，該院科學(xué)家在克服非小細(xì)胞肺癌耐藥研究方面獲得新突破。
肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，非小細(xì)胞肺癌則占所有類型肺癌的85%以上。目前，表皮生長因子（EGFR）受體抑制劑易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（埃羅替尼）等已在臨床治療非小細(xì)胞肺癌中獲得巨大成功，但其耐藥問題也日益突出。第二代EGFR非可逆抑制劑卡奈替尼、阿法替尼、來那替尼、培利替尼等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效。
【4】Nat Chem Biol：兩藥協(xié)同治療耐藥慢性粒細(xì)胞白血病
一個(gè)跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)藥物達(dá)努塞替和博舒替尼聯(lián)合運(yùn)用可協(xié)同治療BCR-ABL突變的耐藥慢性粒細(xì)胞白血病疾病。因?yàn)锽CR-ABL突變抗性的存在，目前已獲得批準(zhǔn)的激酶抑制劑很難治愈慢性粒細(xì)胞白血病。
莫菲特藥物研發(fā)部和實(shí)驗(yàn)療法助理員Uwe Rix博士說：第一個(gè)BCR-ABL抑制劑，格列衛(wèi)（伊馬替尼）治療慢性粒細(xì)胞白血病的功效已經(jīng)大大受到抑制。因此，開發(fā)更廣泛的第二代和第三代BCR-ABL抑制劑克服耐藥機(jī)制來治療慢性粒細(xì)胞白血病顯得尤為重要。
【5】Nature：間歇性給予威羅菲尼片治療黑素瘤可推遲耐藥性的產(chǎn)生
美國加利弗尼亞州和瑞士的研究者發(fā)現(xiàn)黑素瘤不但可對威羅菲尼片產(chǎn)生抗性，同時(shí)也易成癮，這一發(fā)現(xiàn)可能對晚期黑素瘤患者產(chǎn)生重大影響。來自加州大學(xué)(UCSF)、加州埃默里維爾的諾華生物醫(yī)學(xué)研究所，以及瑞士蘇黎世大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，黑素瘤細(xì)胞對威羅菲尼片產(chǎn)生耐性的機(jī)制，同樣使之對該藥產(chǎn)生依賴性（藥物成癮）。其結(jié)果是，黑素瘤細(xì)胞無可救藥地利用威羅菲尼片刺激自身的快速生長，直到發(fā)展為致死性、耐藥性腫瘤。
研究小組的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，在校正藥物劑量并引入間歇性治療方案后，黑素瘤小鼠模型的生存時(shí)間得到延長。該研究的牽頭研究員， Martin McMahon博士說：“很顯然，威羅菲尼片間歇性給藥方案會(huì)延長耐藥性黑素瘤小鼠的生存期，”因此，利用相似的途徑也許可以延長這種藥物的有效作用期——當(dāng)然，這一想法的可行性還有待于臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。
【6】ACS Nano：李亞平等納米藥物提高耐藥腫瘤治療
腫瘤普遍存在耐藥現(xiàn)象，耐藥是腫瘤臨床化療失敗的主要原因之一，即使分子靶向藥物使用幾個(gè)月后也產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致療效降低或無效。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)顯示，90%以上的癌癥患者死于不同程度的多藥耐藥。迄今國內(nèi)外尚未找到克服腫瘤耐藥的有效策略，如何降低腫瘤多藥耐藥已成為國內(nèi)外腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一。
中科院上海藥物所李亞平課題組的博士研究生段曉品和肖計(jì)生設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種智能化時(shí)序控制釋藥的共輸送納米載藥系統(tǒng)（DSM），通過合成具有pH響應(yīng)性的阿霉素（DOX）與聚合物的偶聯(lián)物（SAD）自組裝包載雙硫侖（DSF）；發(fā)現(xiàn)該載藥系統(tǒng)具有較高的載藥量及確定的藥物比例，能夠保證足夠量的藥物以最優(yōu)比例輸送至腫瘤組織。特別是該載藥系統(tǒng)能夠保證兩種藥物以不同的速率釋放：包載于疏水內(nèi)核的DSF釋放較快，發(fā)揮先抑制藥物外排泵的活性，同時(shí)恢復(fù)耐藥細(xì)胞的凋亡信號(hào)通路，而通過共價(jià)偶聯(lián)于聚合物上的DOX釋放較慢，且具有pH響應(yīng)性，只有在低pH條件下才能被釋放出來。
【7】PNAS：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的耐藥機(jī)制
盡管經(jīng)過多年的精心研究，但神經(jīng)母細(xì)胞瘤，成人中一種最常見和致命的腦癌仍繼續(xù)有針對性地克服抑制腫瘤生長的治療。生物學(xué)家和腫瘤學(xué)家們早就知道，至少50％的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者存在一種稱為表皮生長因子受體的蛋白質(zhì)EGFR的改變。
然而，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者要么會(huì)遇到治療的前期阻力，要么會(huì)對阻止蛋白質(zhì)功能的抑制劑迅速產(chǎn)生耐藥性，這提示表明還有另一個(gè)信號(hào)通路在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)揮作用。
近日，美國加州大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）和洛杉磯分校（UCLA）和圣保羅大學(xué)的研究人員在PNAS雜志上發(fā)表論文稱，他們發(fā)現(xiàn)了耐藥機(jī)制的確切原因。
早期研究表明，抑癌基因PTEN基因在一些癌癥患者體內(nèi)可能是處于關(guān)閉狀態(tài)，其功能的喪失可能造成患者患者抵抗表皮生長因子受體抑制劑。加州大學(xué)圣迭戈分校高級(jí)研究員Frank Furnari博士說：我們不禁問自己，PTEN基因是如何被發(fā)生改變的呢？是什么改變了改變其功能？
【8】JCI：顧建新研究組發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白能夠促進(jìn)肝細(xì)胞癌的化療耐藥及生長
近日，由上海復(fù)旦大學(xué)顧建新教授所在的研究組發(fā)現(xiàn)，核糖體蛋白R(shí)ACK1能夠促進(jìn)了肝細(xì)胞癌（HCC）的生長及化療耐藥。
肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性癌癥之一，對化療藥物通常都表現(xiàn)出高的耐受性。RACK1是激活的蛋白激酶C1的受體。在這項(xiàng)研究里，研究人員發(fā)現(xiàn)RACK1在正常肝臟中高表達(dá)，并在肝細(xì)胞癌中頻繁的被上調(diào)。他們發(fā)現(xiàn)，RACK1的異常表達(dá)促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的化療抗性及生長，而這些作用主要依賴于RACK1的核糖體定位。
【9】Oncogene：特殊蛋白質(zhì)或成為開發(fā)抵御耐藥性黑色素瘤療法的新型靶點(diǎn)
通過阻擋皮膚中一種特殊蛋白質(zhì)的活動(dòng)，可以有效改善皮膚癌患者的療法，這項(xiàng)研究由蒙特利爾大學(xué)的研究者領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行，這項(xiàng)研究揭示了黑色素瘤對于抗癌療法耐藥性的效應(yīng)機(jī)制，同時(shí)也揭示了機(jī)體中一種稱為RSK的蛋白質(zhì)或許可以作為新型靶點(diǎn)來開發(fā)新型療法，克服藥物耐受性。
盡管黑色素瘤患者在皮膚癌中占到了4%，但是其可以導(dǎo)致世界范圍內(nèi)80%的患者死亡，而且其容易對傳統(tǒng)的化療方法產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性。黑色素瘤起源于一種稱為黑色素細(xì)胞的色素產(chǎn)生細(xì)胞，黑色素細(xì)胞位于皮膚中。全球惡性黑色素瘤的發(fā)生率逐年增加，然而卻并沒有有效的療法，每年會(huì)有將近有160，000位患者被診斷為黑色素瘤患者。
【10】Cancer Res：研究人員發(fā)現(xiàn)黑色素瘤化療耐藥的原因
加州大學(xué)歐文分校皮膚科醫(yī)生Anand Ganesa和他的同事們發(fā)現(xiàn)了黑色素瘤細(xì)胞應(yīng)對化療所造成的DNA損傷所產(chǎn)生的耐抗癌藥物的一個(gè)遺傳分子途徑。針對這條分子途徑包括基因RhoJ和PAK1，預(yù)示著一個(gè)治療這種致命性皮膚癌的新方法將誕生。
皮膚科和生物化學(xué)助理教授Ganesan說：如果我們能找到一種方法來關(guān)閉黑色素瘤耐藥性產(chǎn)生，那將會(huì)使得黑色素瘤細(xì)胞對藥物變得敏感。在探尋化療耐受性產(chǎn)生的研究中，他和他的同事們進(jìn)行了全基因組掃描，以尋找黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵控制基因。
【11】Cancer Cell：MEK抑制劑聯(lián)用尼羅替尼克服CML耐藥
對于慢性髓性白血病中有些癌細(xì)胞對常用治療藥物出現(xiàn)耐藥性的問題，英國癌癥研究所宣布他們發(fā)現(xiàn)了可以通過添加另一種藥物來殺死這些癌細(xì)胞，從而保持治療的有效性。
據(jù)介紹，慢性髓性白血病(chronic myeloid leukaemia， CML)是俗稱“血癌”的白血病中較常見的一種，現(xiàn)在常用的治療藥物是伊馬替尼和尼羅替尼，但是有些癌細(xì)胞已對它們產(chǎn)生了耐藥性，藥物不再能有效殺死這些癌細(xì)胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為MEK的蛋白質(zhì)在這些癌細(xì)胞的生存中發(fā)揮著重要作用，使用能抑制這種蛋白質(zhì)功能的藥物有助于殺死癌細(xì)胞，如果聯(lián)合使用MEK抑制劑和尼羅替尼，那些已產(chǎn)生耐藥性的慢性髓性白血病癌細(xì)胞也可以被殺死。
【12】Neoplasia：科學(xué)家揭示治療耐藥性腦瘤的新方法
來自威斯康星大學(xué)的研究者通過研究解釋了為什么難以治愈的腦癌-多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）對于當(dāng)前的化學(xué)療法有如此高的耐藥性。研究者John Kuo博士領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)腦瘤研究，他們報(bào)道了一種成功的聯(lián)合治療方法，通過破壞腦癌細(xì)胞表皮生長因子（EGFR）受體家族多個(gè)成員間的信號(hào)傳導(dǎo)來治療此疾病。
已故的美國參議員愛德華-肯尼迪2009年死于GBM這種疾病，在被診斷出患上GBM后，人們的平均壽命僅僅有15個(gè)月時(shí)間，Kuo的早期研究揭示了GBM癌癥干細(xì)胞可以逃避當(dāng)前的療法，并且促使腫瘤在別處再生。
幾年前，研究者建議使用一種以EGFR信號(hào)為靶點(diǎn)的工程藥物來對抗GBM，因?yàn)樵S多的腦癌患者都攜帶有EGFR的突變。過度異常的EGFR信號(hào)可以刺激癌細(xì)胞的生長，盡管西妥昔單抗（一種單克隆抗體藥物）在臨床上可以成功治療肺癌、直腸癌等疾病，但是在治療GBM這種疾病上卻并不奏效。
【13】Cancer Cell：發(fā)現(xiàn)小分子P5091有效抵抗耐藥性骨髓瘤
美國達(dá)納法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種靶向降解不需要的蛋白的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合體的分子，能夠殺死對一線藥物萬珂(Velcade)產(chǎn)生耐藥性的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。
這種被稱作P5091 的小分子觸發(fā)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的和動(dòng)物體內(nèi)的耐藥性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，即程序性細(xì)胞死亡。當(dāng)研究人員把P5091與其他療法結(jié)合使用時(shí)，這種抗骨髓瘤效應(yīng)甚至更加強(qiáng)大。Dharminder Chauhan博士和Ze Tia博士是論文共同第一作者。
萬珂是一種蛋白酶體(proteasome)抑制劑，被用來治療多發(fā)性骨髓瘤。盡管萬珂成功地治療很多多發(fā)性骨髓瘤病人，但是隨著時(shí)間的流逝，它經(jīng)常喪失療效，這就促使科學(xué)家們尋找其他的藥物靶標(biāo)。
【14】Nature：與腫瘤的耐藥機(jī)制相關(guān)的基因—— FBW7
化療是目前臨床上治療惡性腫瘤的最重要手段之一，然而由于腫瘤細(xì)胞常常會(huì)對化療藥物產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致患者對治療不再敏感，最終導(dǎo)致化療失敗甚至疾病復(fù)發(fā)。近年來科學(xué)家們針對腫瘤耐藥機(jī)制開展了大量的研究工作，研究結(jié)果表明腫瘤耐藥與藥物攝取減少，排出增多，活化減少，失活增加，DNA損傷修復(fù)增加，DNA甲基化以及信號(hào)傳導(dǎo)通路異常等多種機(jī)制相關(guān)。
兩個(gè)研究小組將腫瘤的耐藥機(jī)制指向了同一基因—— FBW7。這一研究發(fā)現(xiàn)有助于腫瘤學(xué)家預(yù)測化療患者將對紫杉醇及類似活性藥物產(chǎn)生的藥物反應(yīng)，并為癌癥治療指明了新的研究靶點(diǎn)。
紫杉醇是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類化療藥物。紫杉醇可通過促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量微管積聚，從而最終干擾細(xì)胞的各種功能，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂其，阻斷細(xì)胞的正常分裂。大量研究表明紫杉醇對于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤等多種腫瘤有著廣譜的療效。然而近年來臨床亦有不少病例報(bào)道患者在接受紫杉醇治療后顯示藥物耐受，最終導(dǎo)致治療失敗。
【15】Angewandte：廣州生物院克服非小細(xì)胞肺癌耐藥研究取得新進(jìn)展
肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）則占所有類型肺癌的85%以上。
表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑易瑞沙（Gefinitib）和特羅凱（Erlotinib）等已在臨床治療非小細(xì)胞肺癌病人中獲得巨大成功，但其耐藥問題也日益突出，耐藥的主要原因是EGFR T790M突變，約占耐藥病人總數(shù)的50%。目前雖有第二代EGFR 非可逆抑制劑（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量（MTD）下，藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效。多數(shù)臨床試驗(yàn)也已被迫終止。
【16】Cancer Res：新研究發(fā)現(xiàn)治療他莫昔芬耐藥性乳腺癌的方法
美國辛辛那提大學(xué)（UC）研究小組發(fā)表報(bào)告稱發(fā)現(xiàn)了治療耐內(nèi)分泌（激素）治療的雌激素陽性乳腺癌患者的新靶點(diǎn)。
Xiaoting Zhang博士和他的同事們確定了一個(gè)具體的雌激素受體共激活因子MED1在介導(dǎo)乳腺癌耐他莫昔芬中發(fā)揮核心作用。該小組的報(bào)告發(fā)表于2012年11月1日的Cancer Research雜志上。
盡管激素治療藥物的運(yùn)用，但癌癥監(jiān)測研究表明50％的患者對藥物會(huì)產(chǎn)生耐藥性，癌癥也會(huì)復(fù)發(fā)。雌激素和孕激素可以刺激一些乳腺癌的生長。使用激素治療可以阻止或減緩這些腫瘤的增長。激素敏感（即陽性）的乳腺癌細(xì)胞中含有特定的蛋白質(zhì)即激素受體，激素結(jié)合激活該受體導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長。
【17】Sci Signal：科學(xué)家揭示腫瘤為什么會(huì)耐藥
雖然癌癥治療藥物如ErbB抑制劑在治療肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌和其他類型癌癥患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了極大的成功。然而，仍有其他許多患者不回應(yīng)ErbB抑制劑，即患者出現(xiàn)了藥物耐藥，即使是那些腫瘤復(fù)發(fā)患者也會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。
來自麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新的研究揭示了這個(gè)耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)的一種機(jī)制，是因?yàn)橐环N蛋白質(zhì)AXL幫助癌細(xì)胞規(guī)避ErbB抑制劑的影響，讓癌細(xì)胞不受控制地生長。
麻省理工學(xué)院Doug Lauffenburger教授說：研究結(jié)果表明，聯(lián)合靶向AXL和ErbB受體的藥物，可以是一個(gè)更好的方式來對付腫瘤。
耐藥性是當(dāng)今癌癥治療的主要挑戰(zhàn)，人們想出了很多有針對性的治療方式如靶向特定基因，但耐藥仍然不能得到很好的解決。
【18】Mol Cancer Res：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞調(diào)控腫瘤耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制
越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞對治療的敏感性。一項(xiàng)發(fā)表在Molecular Cancer Research雜志上的研究探究了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株對拮抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體西妥昔單抗的治療敏感性可能造成的影響。
西妥昔單抗的治療能引起頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株增殖率的降低，而頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株派生出來的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的生長卻不受西妥昔單抗的影響。當(dāng)利用Transwell小室系統(tǒng)共培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞后，西妥昔單抗誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長的抑制被逆轉(zhuǎn)，這表明腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能抵消西妥昔單抗對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞生長的抑制作用。
【19】Nat Med：發(fā)現(xiàn)一種常見性Bim基因變異與癌癥抗藥性相關(guān)聯(lián)
酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors， TKIs)通過誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡而殺死癌細(xì)胞。它們給患有慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia， CML)和某些類型肺癌的病人帶來巨大的治療益處，但是它們的有效地可能在不同個(gè)人之間存在差別。之前的研究已估計(jì)TKIs 對大約五分之一的病人沒有療效。如今，來自包括 Yijun Ruan、Axel Hillmer、Sin Tiong Ong、King Pan Ng、Charles Chuah和Darren Wan-Teck Lim在內(nèi)的一個(gè)研究小組鑒定出一種常見性的基因變異與TKIs耐藥性相關(guān)聯(lián)。
Ng、Hillmer和他們的同事們對5名CML病人(其中3人對TKIs產(chǎn)生耐藥性)的基因組進(jìn)行測序和比較，并著重關(guān)注已知參與細(xì)胞死亡信號(hào)通路的幾個(gè)候選基因。研究人員發(fā)現(xiàn)這5名病人都在BIM基因非編碼區(qū)域中第2903堿基對刪除，其中BIM基因編碼細(xì)胞死亡基因BCL2蛋白家族中的一個(gè)成員。
他們?nèi)缓髮?500多名健康的個(gè)人進(jìn)行基因組篩選，發(fā)現(xiàn)這種刪除是一種常見的變異，在將近八分之一的東亞個(gè)人體內(nèi)發(fā)生，但是在非洲人和歐洲人體內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步試驗(yàn)揭示出這種刪除改變對BIM基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA進(jìn)行的加工。正因?yàn)槿绱?，?xì)胞死亡激活結(jié)構(gòu)域中的編碼序列優(yōu)先被移除，因此根據(jù)這種轉(zhuǎn)錄本合成出的BIM蛋白是有缺陷的。
【20】PLoS ONE：P-糖蛋白調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞耐藥性
在一項(xiàng)新研究中，愛爾蘭都柏林圣三一學(xué)院(Trinity College Dublin)研究了耐藥性卵巢癌細(xì)胞。這些研究發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表在PLoS ONE期刊上，將有助于人們理解耐藥性卵巢癌中的分子標(biāo)記物以便改善臨床治療。
對包括卵巢癌在內(nèi)的很多癌癥而言，化療仍然是唯一的治療選擇。盡管化療能夠獲得成功的療效，但是大多數(shù)卵巢癌病人最后對化療產(chǎn)生耐藥性。確定給病人服用哪種化療藥物是一種復(fù)雜的過程。人們作出的大多數(shù)決策基于病人所患的癌癥類型和癌癥的進(jìn)展程度。當(dāng)前，人們正轉(zhuǎn)向?qū)γ棵∪诉M(jìn)行個(gè)人化修飾的化療治療。
這項(xiàng)研究研究了被稱作IGROVCDDP的耐藥性卵巢癌細(xì)胞。IGROV-1細(xì)胞最初從是一名卵巢癌病人體內(nèi)獲得的。在實(shí)驗(yàn)室中，IGROV-1細(xì)胞經(jīng)過數(shù)輪化療治療來模擬癌癥病人在診斷中接受的治療。IGROV-1細(xì)胞產(chǎn)生的子細(xì)胞就是IGROVCDDP細(xì)胞，這些細(xì)胞在組織培養(yǎng)中進(jìn)行培養(yǎng)，并且被用來研究它們?nèi)绾萎a(chǎn)生耐藥性。
【21】Cancer Cell：通過剔除腫瘤起始細(xì)胞來抑制腫瘤對化療產(chǎn)生耐藥性
來自西奈山醫(yī)學(xué)院（Mount Sinai School of Medicine）的研究者發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞亞群，其或許具有癌癥干細(xì)胞的特性，而且可以對于化學(xué)療法產(chǎn)生抵抗力，進(jìn)而參與到腫瘤發(fā)育的過程中去。
化療耐藥性是一種發(fā)生于癌癥病人治療期間的常見而且破壞損傷性極大的一種現(xiàn)象。很不幸的是，腫瘤細(xì)胞開始確實(shí)會(huì)對化療產(chǎn)生反應(yīng)，可是最終就會(huì)變得具有耐藥性，隨后癌癥細(xì)胞會(huì)繼續(xù)發(fā)生，直至患者死亡。這項(xiàng)新型研究揭示了新發(fā)現(xiàn)的癌癥干細(xì)胞并不能夠分化為特異性的細(xì)胞類型，盡管其暴露于化學(xué)療法中，但其仍可以進(jìn)行增殖。
研究者通過對前列腺癌細(xì)胞系增加傳統(tǒng)化療的藥物包括多西紫杉醇的劑量，從而來產(chǎn)生藥物耐受性模型，通過研究，他們識(shí)別出了一種可以表達(dá)胚胎發(fā)育標(biāo)志物的細(xì)胞亞群。另外，這些細(xì)胞具有癌癥干細(xì)胞的功能，包括促進(jìn)癌細(xì)胞生長的能力等。下一步，研究小組會(huì)對人類前列腺癌組織樣品進(jìn)行評估，并且發(fā)現(xiàn)具有高度轉(zhuǎn)移性腫瘤的病人是否有更多的這種癌癥干細(xì)胞。
【22】J Proteomics：化療耐藥乳腺癌的生物標(biāo)志物
近日，英國赫爾大學(xué)研究人員鑒定出可能有助于預(yù)測乳腺癌患者化療耐藥的生物標(biāo)志物。
化療耐藥是乳腺癌治療的主要問題，許多癌癥患者對化療藥物并不起反應(yīng)?；熌退幫鶗?huì)使得其他更合適的治療手段延后，病人接受治療后都會(huì)有某些類型的副作用。
發(fā)表在《蛋白質(zhì)組學(xué)》雜志上的文章表明，Hull研究人員已經(jīng)鑒定一些抵抗常見的化療藥物包括表阿霉素和多西紫杉醇等相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物。
研究領(lǐng)導(dǎo)者Lynn Cawkwell博士說：癌癥研究的主要目標(biāo)是能夠預(yù)測患者對化療的反應(yīng)，不幸的是，可靠的測試尚未被開發(fā)以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們希望我們的工作可以讓我們更近這一目標(biāo)。
大部分研究工作使用的是臨床標(biāo)本，而不是細(xì)胞系。因?yàn)橛捎谘芯咳藛T與赫爾城山醫(yī)院的腫瘤學(xué)家和醫(yī)生有聯(lián)系。研究用的臨床樣本給出了與實(shí)際疾病有關(guān)的更加準(zhǔn)確的基因表述表達(dá)情況。
【23】PLoS Biol：化療耐藥是如何發(fā)生的？
癌細(xì)胞基因突變可導(dǎo)致治療治療抵抗，這可能也會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，但根據(jù)發(fā)表在PLoS Biology雜志上的一項(xiàng)新研究證實(shí)：也許在基因突變前，耐藥性就已經(jīng)出現(xiàn)了。
芝加哥大學(xué)Marsha Rosner和加州大學(xué)Irvine分校Steven Frank研究證實(shí)在基因變化發(fā)生之前，就有少數(shù)細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，而后這些細(xì)胞發(fā)生基因改變以中和治療。
為什么基因突變之前就有細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性？
目前，科學(xué)家們堅(jiān)信細(xì)胞先發(fā)生基因突變，然后再有耐藥性，這就是為什么治療方案必須立足于抑制腫瘤細(xì)胞的突變。
【24】Cancer Res.：揭示卵巢癌獲得性耐藥機(jī)制
澳大利亞墨爾本的彼得麥卡勒姆癌癥中心的癌癥基因組學(xué)和遺傳研究組負(fù)責(zé)人David Bowtell博士，和他的同事利用腫瘤樣本進(jìn)行研究，首次報(bào)道了高度惡性漿液性卵巢癌化療耐藥性的機(jī)制。
"高度惡性漿液性癌約占上皮侵入性卵巢癌死亡率的三分之二"Bowtell說，"我們試圖發(fā)現(xiàn)從患者第一次接受手術(shù)和化療，到腫瘤復(fù)發(fā)并最終發(fā)展為抵抗化療，這一過程中的分子變化。"
研究人員分析了個(gè)別病人轉(zhuǎn)移病灶和22例配對的治療前和治療后的腫瘤樣本，檢測其中的空間和時(shí)間的基因變異。
【25】Nature：發(fā)現(xiàn)乳腺癌耐藥新靶點(diǎn)開辟乳腺癌治療新思路
解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與解放軍總醫(yī)院在乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制研究中取得重大成果，發(fā)現(xiàn)炎癥調(diào)控分子CUEDC2在乳腺癌細(xì)胞中過量表達(dá)導(dǎo)致了乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，并深入揭示了CUEDC2誘發(fā)耐藥的全新分子機(jī)制，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。
據(jù)了解，乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近10年來，中國主要城市乳腺癌發(fā)病率增加了37%，全國則以3%至4%的水平呈逐年上升趨勢。此外，中國乳腺癌高峰發(fā)病年齡集中在45～55歲，比世界平均水平早10～15年左右。
由于多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前應(yīng)用最廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，通過與體內(nèi)雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題大大影響了他莫西芬的乳腺癌臨床療效，是導(dǎo)致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機(jī)制已成為乳腺癌治療的一個(gè)亟待解決的重要科學(xué)問題。
【26】Cell：阻斷端粒酶能殺死癌細(xì)胞卻會(huì)產(chǎn)生耐藥
抑制通過延伸染色體兩端的保護(hù)帽從破壞中搶救惡性細(xì)胞的端粒酶，殺死腫瘤細(xì)胞但也觸發(fā)引起癌癥存活和傳播的耐藥性通路。
端粒酶在許多晚期癌癥中過度表達(dá)，但是評價(jià)它作為治療靶標(biāo)的潛力要求我們理解它做什么且它如何做。
我們利用小鼠的實(shí)驗(yàn)性優(yōu)點(diǎn)來造模，并更精確地研究在癌癥發(fā)育、進(jìn)展和治療中的端粒危機(jī)、端粒酶復(fù)活和端粒酶消除。這個(gè)精巧的模型揭示了兩種機(jī)制，包括一種被癌細(xì)胞用于適應(yīng)端粒酶喪失的意料之外的代謝通路。
這些發(fā)現(xiàn)讓我們預(yù)期腫瘤細(xì)胞可能對端粒酶抑制怎樣反應(yīng)，突出開發(fā)靶向端粒酶和這些適應(yīng)性耐藥機(jī)制的藥物聯(lián)合的需要。
【27】Cell：癌細(xì)胞對一系列抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵基因
眾所周知，癌癥患者在接受治療后通常只會(huì)短暫受益，往往由于癌細(xì)胞的基因突變導(dǎo)致耐藥性的出現(xiàn)。荷蘭癌癥研究所工作人員表示：我們需要了解耐藥性機(jī)制，以此來有效地治療癌癥?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)確定耐藥性機(jī)制是由腫瘤細(xì)胞中一個(gè)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活導(dǎo)致的。
【28】Mol Cell：癌癥細(xì)胞對赫賽汀產(chǎn)生耐藥的原因
乳腺癌療法，如以HER2為靶點(diǎn)赫賽汀療法給增加了許多女性的開支；然而近一半的乳腺癌從一開始治療就對赫賽汀產(chǎn)生了耐藥。如今來自密歇根大學(xué)癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了癌癥細(xì)胞為何如此耐藥的原因，研究者表示，癌細(xì)胞完全是通過另外一種路徑來作用的，其中一種涉及炎癥，這就為癌細(xì)胞不依賴HER2為靶點(diǎn)提供了基礎(chǔ)。
這種途徑涉及一種蛋白質(zhì)名為白介素-6（IL-6），研究人員在小鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，解釋了一種藥物可以阻塞IL-6，進(jìn)而克服赫賽汀耐藥。進(jìn)一步研究表明，結(jié)合赫賽汀的IL-6抑制劑或許可以治療HER2陽性的乳腺癌患者。
并不是所有的癌細(xì)胞都對赫賽汀耐藥，關(guān)鍵是癌細(xì)胞產(chǎn)生了癌癥干細(xì)胞，腫瘤組織中的癌干細(xì)胞可以促使腫瘤加速生長并且擴(kuò)散。這就使得腫瘤變得非常惡性而且很容易散布全身。研究者揭示，IL-6抑制劑可以抑制癌干細(xì)胞的增加。
【29】Cell：激酶試驗(yàn)可能對研究癌癥耐藥性的產(chǎn)生有幫助
北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校研究人員介紹一種蛋白激酶測試技術(shù)可以研究癌癥抗藥性的機(jī)制，為腫瘤聯(lián)合療法的確定提供判斷依據(jù)。
激酶在人體組織中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是對癌癥細(xì)胞的生長尤為重要。在518個(gè)已知的人類激酶中，約400個(gè)在癌癥中表達(dá)，但在腫瘤中有哪一種激酶以及多少激酶是實(shí)際發(fā)揮作用的很難衡量。癌癥研究人員為開發(fā)激酶抑制劑治療癌癥付出了巨大努力，一些藥物也已經(jīng)上市如Herceptin、Tykerb和Gleevec。然而，盡管這一類抗癌藥物的有效性，但大多數(shù)癌癥最終還是會(huì)產(chǎn)生耐藥性。UNC研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種測試，可以測量所有存在和活動(dòng)的激酶的60-70％，使研究者了解癌癥如何逃避激酶抑制劑的治療，使研究人員能夠結(jié)合藥物來阻止耐藥性產(chǎn)生。
【30】Nat Med：發(fā)現(xiàn)一種癌癥耐藥性產(chǎn)生新機(jī)制
對于患諸如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌之類的實(shí)體瘤患者而言，對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是幾乎不可避免的而且也是致命性的，因?yàn)榘┌Y會(huì)轉(zhuǎn)移或者說擴(kuò)散至全身。來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的一個(gè)科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)一種關(guān)鍵性因子促進(jìn)這種耐藥性產(chǎn)生，這種信息可能最終被用來改善治療方法的療效，從而為晚期癌癥患者贏取寶貴的時(shí)間。
Peter S. Nelson博士和同事們發(fā)現(xiàn)一類正常的非癌變細(xì)胞---成纖維細(xì)胞---位于癌癥的微環(huán)境中，當(dāng)接觸到化療藥物時(shí)，這些細(xì)胞遭受DNA損傷而促進(jìn)一一系列刺激癌癥生長的生長因子產(chǎn)生。在正常情況下，成纖維細(xì)胞有助于維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性，而且它們在傷口愈合和骨膠原產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。
【31】Cancer Cell：研究發(fā)現(xiàn)克服癌癥耐藥性的潛在靶基因
愛荷華大學(xué)和Brigham Young大學(xué)（BYU）科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新基因可能是一個(gè)潛在靶標(biāo)以克服癌癥耐藥性。
這一發(fā)現(xiàn)不僅可以改善癌癥的預(yù)后和診斷工具，同時(shí)也可以用來評估癌癥和監(jiān)測患者對治療的反應(yīng)，同時(shí)也可能導(dǎo)致出現(xiàn)新的治療方法來消除耐藥的腫瘤細(xì)胞。
耐藥性是癌癥一個(gè)常見的致命問題，它導(dǎo)致患者的治療效果不佳包括癌癥快速復(fù)發(fā)和患者死亡。該研究小組最初專注于鑒定與多發(fā)性骨髓瘤，骨髓癌耐藥性發(fā)展相關(guān)的基因。
在對19例多發(fā)性骨髓瘤患者的細(xì)胞活檢后，研究人員分析了在化療藥物治療過程中細(xì)胞基因所發(fā)生的變化。研究人員確定了基因NEK2能增加耐藥性，使得腫瘤的生長速度更快，患者生存較差。
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