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編譯：微科盟思越，編輯：微科盟景行、江舜堯。

原創(chuàng)微文，歡迎轉發(fā)轉載。

原名：Circular RNAs in Immune Response and Viral Infection

譯名：環(huán)狀RNA在免疫反應和病毒感染中的作用

期刊：Trends in Biochemical Sciences

IF：14.732

發(fā)表時間：2020年9月

通訊作者：Y. Grace Chen

通訊作者單位：耶魯大學醫(yī)學院

DOI號：10.1016/j.tibs.2020.08.006

1    CircRNA概述

環(huán)狀RNA（circular RNA, circRNA）是一種沒有5′帽和3′端poly（A）尾結構的共價閉合環(huán)狀單鏈RNA，起初被認為只是異常剪接的副產物，研究發(fā)現(xiàn)circRNA能參與基因轉錄和轉錄后調控，影響基因表達，抑制蛋白質活性和編碼蛋白質。二代測序的計算生物學認為circRNA十分豐富且是進化上非常保守的分子，在本篇綜述中特別關注了它們在免疫細胞和免疫應答中的功能，以討論真核細胞circRNA在先天免疫調節(jié)中的新作用，以及DNA病毒編碼的circRNA的潛在功能。

2   內含子互補序列和RNA結合蛋白指導CircRNA形成

剪接體復合物通過將從前體信使RNA（pre-mRNA）剪接供體“反向剪接”至剪接受體中形成circRNA。外顯子來源的circRNAs是目前發(fā)現(xiàn)的circRNAs中的大部分，區(qū)別于線性剪切的的最明顯特征是由下游的5’ss和上游的3’ss通過3’，5’磷酸二酯鍵結合而來，還有部分circRNA由外顯子和內含子的混合產生或者單純由內含子產生。生物信息學和實驗研究發(fā)現(xiàn)，circRNA的形成由順式調控元件和反式作用因子調控，促進下游剪接供體與上游剪接受體靠近進行反向剪接。側翼內含子彼此堿基配對、RNA結合蛋白形成同型二聚體均提高了中間外顯子反向拼接的效率，使得形成的circRNA可以跨越多個外顯子。

3   CircRNA的鑒定需要特定的實驗方法和生物信息學算法

CircRNA在包括真核生物和古細菌的生物體中廣泛表達，在類病毒（植物病原體）和肝炎病毒的基因組中首次發(fā)現(xiàn)circRNA，隨后發(fā)現(xiàn)了少量內源性circRNA，如在小鼠睪丸和果蠅頭部發(fā)現(xiàn)高表達的CircSry和circMb。雖然測序技術飛速發(fā)展，但circRNA仍然是轉錄組的暗物質。由于以下原因，circRNAs通常容易被忽略：當使用線性基因組作為引物設計模板時，傳統(tǒng)的逆轉錄酶-rtPCR無法區(qū)分環(huán)狀和線性RNA；circRNA沒有映射到線性參考基因組，研究者認為外顯子序列的重排是由于測序假象或生物信息學處理中的錯誤引起的，所以在測序數(shù)據(jù)中，序列讀取的序列會被丟棄；circRNA缺少polyA尾巴，而RNA測序文庫制備時通常都會去除rRNA的polyA；大多數(shù)circRNA的表達水平較低，為相應線性RNA產物的5-10％以及circRNA的大小范圍波動很大，以致于無法捕獲如此多樣性的circRNA。因此，從測序數(shù)據(jù)對circRNA進行全基因組鑒定需要特定的實驗方法和生物信息學算法。

4   CircRNA具有多種生物學作用

雖然多數(shù)circRNA可能是剪接失調的結果，并被認為是轉錄噪聲。但由研究表明細胞可以主動控制circRNA的形成，且部分circRNA具有生理功能。另circRNA具有細胞特異性，例如在中樞神經系統(tǒng)中富集，但在肝臟和肌肉組織中極少存在。此外，許多circRNA在進化上是保守的，并且具有物種特異性。

與線性RNA對應物相比，circRNA的表達受到多種機制調節(jié)。首先，作為miRNA分子的海綿是最早證明的作用機制，circRNA含有大量的miRNA結合位點，具有miRNA海綿作用，進而間接調控miRNA下游靶基因的表達。例如第一個被揭示具有調控功能的circRNA--CDR1as，俗稱ciR-7，它作為miR-7的海綿，含有miR-7的470個保守結合位點以及1個miR-671的結合位點。CDR1as通過與miRNA位點相互作用以防止miRNA作用于靶基因，且不會被蛋白Argonaute 2（AGO2）切割。體內敲實驗顯示CDR1as的缺失導致神經元組織中miR-7的下調，表明CDR1as對于維持miR-7的表達很重要。另一方面，miR-7也參與調節(jié)神經元中的CDR1as水平，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA Cyrano在腦部發(fā)育過程中高表達，可以通過miR-7結合位點抑制miR-7，釋放下游靶基因CDR1as的表達。cyrano敲除后，升高的miR-7介導cdr1as被miR-671快速降解，提示miR-7可增強miR-671結合降解cdr1as的作用，說明circRNA，lncRNA和miRNA之間存在精細的調控網(wǎng)絡。但cirRNA相比于其線性RNA而言，miRNA結合位點的數(shù)量更少，表明多數(shù)circRNA可能不充當miRNA海綿的作用。其次，CircRNA還可以調節(jié)線性RNA的表達。circMbl是由剪切因子MBL的第二個外顯子環(huán)化而來，競爭mRNA的線性剪切。MBL的表達水平受到circMbl的負調控影響。MBL通過調整circRNA形成和線性可變剪切之間的平衡來影響可變剪切過程，當MBL過量時與側翼內含子結合，從而促進circMbl生物合成；MBL過少時MBL放棄結合從而被規(guī)范地剪接和翻譯。

早期研究認為circRNA與核糖體無關，從而被定義為非編碼RNA。但最近的研究表明某些circRNA與翻譯的核糖體相互作用。由于circRNA的表達具有細胞和組織特異性，提示其翻譯也可能表現(xiàn)出相似的模式。雖然通過對U2OS（人骨骨肉瘤上皮）細胞的核糖體和轉錄組測序未發(fā)現(xiàn)核糖體保護片段reads與已知circRNA相關，但另外有學者在果蠅的大腦組織中通過核糖體印記分析發(fā)現(xiàn)有些CircRNA可以結合到核糖體上，例如circMbl的終止密碼子處包含核糖體結合位點，可以翻譯表達有效蛋白。此外，最近的翻譯組學研究發(fā)現(xiàn)circRNAs在人類心臟中編碼小于100個氨基酸的蛋白質。

CircRNA編碼蛋白功能的發(fā)現(xiàn)，為CircRNA的功能研究找到了一個全新的突破口。內部核糖體進入位點（IRES）最初在小核糖核酸病毒mRNA中發(fā)現(xiàn)，可以在不依賴帽情況下啟動翻譯。在缺少IRES，N6-甲基腺嘌呤（N6-methyl adenine,m6A）也可驅動翻譯起始。由于circRNA缺少5'末端，因此它們依賴于于與帽無關的翻譯。研究發(fā)現(xiàn)，m⁶A和IRES均可招募核糖體到circRNA模板中。m6A驅動的circRNA翻譯需要蛋白質真核翻譯起始因子eIF4G2和m⁶A reader YTHDF3。這些發(fā)現(xiàn)確定了含有m⁶A或IRES的circRNA可以被翻譯，但翻譯這些蛋白是否是circRNA的主要功能仍需進一步探究。

5   circRNAs在免疫反應和免疫細胞中的作用

雖然circRNAs在癌癥、神經系統(tǒng)疾病和心血管疾病中的作用已取得了迅速的進展，但很少有研究報道circRNAs在免疫應答調節(jié)中的作用。對環(huán)狀RNA的進一步了解可以揭示免疫學和RNA生物學的基本原理，并為治療疾病提供新的靶點。在這些研究中，最近的一項研究表明，細胞環(huán)狀RNA可以抑制蛋白激酶R （PKR），這是抗病毒信號傳導的關鍵酶（圖1）。PKR識別超過30個堿基對（bp）的雙鏈RNA （dsRNA）并啟動免疫應答。長度小于30 bp的短鏈RNA可以結合PKR單體，但阻止其活化。大多數(shù)細胞環(huán)狀RNA具有一個或多個分子內不完全RNA雙鏈，長度在16 - 26 bp之間，這使它們能夠與PKR相互作用，抑制其活性。在病毒感染或poly（I:C）處理后，內切酶RNAse L將細胞環(huán)狀RNA降解為游離PKR，用于先天性免疫應答。這些結果表明，在沒有病毒感染的情況下，細胞環(huán)狀RNA作為一類，具有抑制異常PKR活性的功能。

6.1   對內源性和外源性CircRNA的免疫反應

免疫因子NF90 / NF110此前已被研究證明與抗病毒免疫相關，NF90/NF110可以通過與內含子配對序列相結合，穩(wěn)定細胞核中的內含子對來促進circRNA形成。細胞被病毒感染時，原本位于細胞核的NF90/NF110快速轉運至細胞質，失去“保險”后的CircRNA無法正常生成，從而導致細胞內成熟的CircRNA減少，游離的NF90 / NF110與病毒mRNA結合，抑制病毒mRNA翻譯和病毒復制。circRNA及其生成過程正是通過與NF90/NF110的協(xié)調互作，間接參與了人體的抗病毒免疫反應（圖1）。與內源性circRNA的免疫抑制作用相反，外源性circRNA負責傳導免疫信號，核酸傳感器RIG-I感測到外源性的circRNA，RIG-I和外源的circRNA共聚集在細胞質病灶中。天然免疫circRNA的激活與5'三磷酸，雙鏈RNA結構或外來circRNA的一級序列無關。傳遞給HeLa細胞的外源性circRNA刺激免疫反應，進而保護細胞免受隨后的病毒感染。卵清蛋白（OVA）可模擬疫苗接種過程，使用circRNA和OVA對C57BL / 6小鼠進行體內疫苗接種，促進了OVA特異性CD8⁺T細胞和抗體反應，同時發(fā)現(xiàn)將表達OVA的B16黑色素瘤細胞注射到接種了circRNA的小鼠中后，接觸外源circRNA的小鼠腫瘤生長減少，存活率提高。這些研究表明，外源性circRNA具有疫苗佐劑的功能，增強宿主的先天性和適應性免疫反應。

但是，也有研究認為外源合成的circRNA轉染細胞后并不引起免疫效應通路，體外轉錄的circRNA產生的免疫反應是由于樣品純度不夠，可能其中摻雜的帶5’磷酸基的線性RNA引起的非特異性效應。5'-三磷酸酯是RIG-1配體，多個研究表明，5'-三磷酸酯線性RNA的免疫激活作用比外源circRNA誘導的更強。不同研究分別使用了核酸外切酶RNase R和堿性磷酸酶處理circRNA，凝膠純化和高效液相色譜純化方法的不同，可能造成了相反的結果（表1）。進一步的研究表明，細胞可根據(jù)circRNA的m⁶A修飾狀態(tài)區(qū)分內源性和外源性。組蛋白H3上的36位賴氨酸三甲基化修飾（H3K36me3）可以被m⁶A甲基轉移酶復合體（MTC）的METTL14識別，從而在轉錄過程中精確介導mRNA上m⁶A甲基化修飾。大多數(shù)內源性circRNA都含有不同于線性RNA甲基化模式的m6A組成型修飾，以避免引起免疫反應。此外，盡管m⁶A修飾的線性RNA不會刺激RIG-1介導的先天免疫信號，但僅依靠circRNA上m⁶A修飾不足以完全掩蓋其免疫原性，還需要包含m⁶A reader蛋白的YTH結構域家族蛋白2（YTHDF2）。已知YTHDF2可以招募m⁶A修飾的mRNA并介導YTHDF2結合circRNA的快速降解，但YTHDF2結合如何掩蓋內源性circRNA免疫原性需要進一步的研究。

表1. 外源circRNA免疫原性兩次實驗比較。

6.2  免疫細胞中的CircRNA

除了在非免疫細胞中調節(jié)抗病毒應答中發(fā)揮作用，circRNA還可以控制免疫細胞的分化和功能。在初始B細胞，造血干細胞（HSC）和中性粒細胞中發(fā)現(xiàn)數(shù)千種circRNA。對人類造血祖細胞和分化的淋巴細胞、髓樣細胞綜合分析表明circRNA表達廣泛，具有細胞特異性，并在發(fā)育的不同階段產生。且circRNA的表達隨著細胞成熟而增加，如在血小板和紅細胞中表達更多。但是，circRNA在免疫細胞和前體干細胞中的功能仍然未知。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)一種新型circRNA（cia-cGAS）可以維持LT-HSCs靜息態(tài)的存在，揭示了造血干細胞的干性維持的機制，表明單個circRNA可能通過調節(jié)HSC的自我更新與分化之間的平衡來維持免疫前體細胞的穩(wěn)態(tài)。

除了在HSC中發(fā)揮作用外，circRNA還可激活和促進巨噬細胞的功能。巨噬細胞是免疫系統(tǒng)中重要的細胞，負責吞噬并消化病原體，在組織穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。一項研究通過脂多糖（LPS）/干擾素-γ（IFN-γ）或白介素4（IL-4）刺激的小鼠中分離骨髓源性巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞極化期間circRNAs表達譜發(fā)生改變，提示circRNA在調節(jié)或維持巨噬細胞極化中起到重要作用。并且在LPS刺激巨噬細胞的過程中，circRasGEF1B通過控制細胞間粘附分子1（ICAM-1）的表達以調控巨噬細胞的活化。ICAM-1將白細胞招募到炎癥部位，促進抗原呈遞過程中的細胞間相互作用。在其他免疫細胞中，circRNA也發(fā)揮重要作用。在無癥狀煙霧病患者與健康人的中性粒細胞中，發(fā)現(xiàn)數(shù)百種circRNA的差異表達，其中circRNA100783與慢性CD28相關CD8⁺T細胞衰老有關。

7   CircRNA在免疫相關疾病中的功能和應用

部分研究已經發(fā)現(xiàn)circRNA與免疫相關疾病相關，如類風濕關節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。RA是一種病因不明的慢性全身性自身免疫疾病，多項研究已經在RA患者和健康人外周血單個核細胞（PBMC）鑒定出差異表達的circRNA，個別circRNA被提議作為RA診斷的潛在生物標志物，其機制需要進一步研究。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為由局部炎癥驅動的免疫復合物沉積，多種自身抗體產生和全身器官損傷。多項研究已經在SLE患者和健康人外周血單個核細胞（PBMC）或T細胞中鑒定出差異表達的circRNA，hsa_circ_0044235、circPTPN22和hsa_circRNA_407176在SLE患者中顯著降低，可能是SLE診斷的陰性生物標志物。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)減少Jurkat細胞中hsa_circ_0045272的表達顯著促進細胞早期凋亡。值得注意的是，許多細胞circRNA通過形成短分子內雙鏈體結構抑制PKR（圖1），提示異常的circRNA水平與SLE病因相關。先前的研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者不同細胞中circRNA的數(shù)量和表達水平全面降低，提示活化的T細胞中PKR的過表達與SLE相關，較低水平的circRNA沒有相互作用，而是激活了PKR，提示circRNAs作為PKR的蛋白質海綿，并且circRNA與SLE存在密切聯(lián)系。

8   人類致癌DNA病毒編碼環(huán)狀RNA

愛波斯坦-巴爾病毒（EBV）、卡波西肉瘤病毒（KSHV）和人類乳頭瘤病毒（HPV）等致癌DNA病毒的感染與多種人類惡性腫瘤的發(fā)展有關，約占人類癌癥的13%。這些DNA病毒具有重疊的帶有少量內含子的開放閱讀框，使病毒能夠最大限度地從一個緊湊的基因組中獲取編碼蛋白質。在感染期間，DNA病毒將它們的基因組傳遞到宿主的細胞核中，利用細胞機制進行病毒基因的轉錄和剪接。由于宿主的剪接復雜過程涉及雙順子和多順子RNA，剪接體有可能反向剪接病毒RNA，從而產生環(huán)狀RNA。為了在感染樣本中發(fā)現(xiàn)病毒和宿主環(huán)狀RNA，幾個研究小組采用了RNAse R治療和下一代測序，從HPV以及皰疹病毒、EBV和KSHV中鑒定出了多種環(huán)狀RNA（圖2 ，表2）。除了dsDNA病毒，單鏈RNA病毒和逆轉錄病毒也可能編碼環(huán)狀RNA。系統(tǒng)調查了23種病毒感染的RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了大量病毒編碼的環(huán)狀RNA。病毒環(huán)狀RNA的鑒定擴大了這些病毒在溶解和潛伏階段的轉錄組。研究人員已經探討了環(huán)狀RNA的細胞定位、病毒生命周期階段和豐富的病毒環(huán)狀RNA的功能，但關于它們在病毒生物學中的作用、相關的惡性腫瘤以及促進其形成的分子信號等許多問題仍有待解答。

圖2. DNA病毒編碼環(huán)狀RNA（CircRNAs）的潛在功能。DNA病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、卡波西肉瘤相關皰疹病毒(KSHV)和人乳頭狀瘤病毒(HPV)，編碼周圍RNA。EBV包含來自EBV基因組的幾個基因位座的多個環(huán)RNA。EBV環(huán)RNA組可能作為宿主miRNA的海綿來調節(jié)EBV感染和腫瘤發(fā)生。KSHV產生幾個可以并入病毒粒子的循環(huán)RNA，可能在病毒感染中發(fā)揮作用。從HPV衍生出來的E7圈可以以無帽的方式翻譯，產生在癌細胞轉化生長中起重要作用的癌蛋白?？s寫詞：m⁶A，N6-甲基腺苷。

表2. DNA病毒編碼的CircRNA及其功能。

9.1  EBV編碼CircRNA

BV是感染人類的皰疹病毒之一，與B細胞淋巴瘤，胃癌和鼻咽癌相關。從RNase R處理的病毒樣品鑒定出幾種病毒circRNA，包括circBART和circRPMS1。CircBART具有外顯子、外顯子-內含子兩種不同類型，EBV陽性移植后淋巴組織增生性疾病和B細胞淋巴瘤細胞BC1中具有較高的表達水平。應用分離技術檢測發(fā)現(xiàn)，僅外顯子的circBART定位于細胞質，而外顯子-內含子circBART保留在細胞核中。circRPMS1由非編碼RPMS1基因座反向拼接而成，也具有幾種不同表達水平的同工型，例如在EBV潛伏期和重新激活條件下檢測circRPMS1_E4_E3a。RegRNA2.0和RNAhybrid預測發(fā)現(xiàn)circRPMS1是8種病毒和47種人類miRNA的靶標，提示circRPMS1可以作為miRNA海綿調節(jié)相關基因的表達。在EBV感染的B細胞LCLd3中，發(fā)現(xiàn)幾種宿主miRNA的表達降低，提示這些miRNA與EBV circRNA相互作用，這些miRNA的靶基因主要參與細胞周期和病毒感染的調控，提示EBV編碼的circRNA可能通過海綿作用調節(jié)EBV感染和腫瘤發(fā)生。

EBV具有由病毒蛋白質和RNA定義的不同潛伏期，潛伏期內的大分子癌癥發(fā)展相關。在EBV潛伏期內發(fā)現(xiàn)了部分circRNA，這些病毒circRNA在潛伏感染中起作用，并促進病毒誘導的腫瘤發(fā)生。此外，在EBV陽性胃癌活檢組織中鑒定出兩種EBV編碼的circRNA，顯示了其在癌癥診斷中的潛力?？傊?，雖然已經從EBV病毒感染的細胞和組織中鑒定出多種EBV編碼的circRNA，但有必要在EBV生物學和相關疾病中研究進一步探究這些circRNA的作用。

9.2 KSHV編碼CircRNA

KSHV，也稱為人類皰疹病毒8，可引起卡波濟肉瘤，原發(fā)性滲出性淋巴瘤和多中心型血管濾泡性淋巴結增生癥。KSHV基因組在潛伏期和裂解期均可表達mRNA和非編碼RNA。最近的研究發(fā)現(xiàn)KSHV表達多種circRNA。大部分circRNA在裂解早期形成，circPANs與其對應的線性RNA水平相當，在原發(fā)性淋巴瘤細胞系BCP-1和BBG1中circvIRF4表達高于其對應的線性RNA水平，在其他B細胞系中circvIRF4表達降低。加工完全的circPANs被輸出到細胞質中，內含子形式保留在細胞核。雖然circIRF4和circPAN定位于細胞質，但在多聚核糖體組分中沒有發(fā)現(xiàn)，表明其不具有翻譯功能。此外，所有KSHV circRNA均已整合到KSHV病毒體中，但是否在促進KSHV感染或調節(jié)先天免疫應答中發(fā)揮功能仍需進一步探究。

9.3 HPV編碼CircRNA

HPV已經發(fā)現(xiàn)了一百多種亞型，包括14種“高風險”亞型。一項HPV感染的組織的RNA-seq研究，使用十種HPV亞型作為參考基因組，鑒定了含有反向剪接的HPV16和HPV35菌株轉錄本。HPV16編碼的circRNA與線性mRNA的表達水平相似，編碼E7開放閱讀框的circRNA含量最豐富。circE7由472個核苷酸組成，主要位于細胞質中，翻譯產生E7癌蛋白控制CaSki宮頸癌細胞和腫瘤異種移植的轉化。由于m⁶A與circRNA不依賴帽的翻譯有關，研究發(fā)現(xiàn)circE7包含m6A修飾，對E7蛋白表達至關重要，提示源自HPV的circRNA具有功能并促進HPV的癌變。

10   病毒感染改變了宿主編碼的CircRNA轉錄組

病毒感染后，宿主細胞中circRNA的表達發(fā)生了變化。受到外源攻擊后，宿主circRNA可能通過抗病毒或免疫功能調控發(fā)病過程。在受KSHV感染的原代人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）和的B細胞系MC116中鑒定出人類上百種差異表達circRNA，上調的circRNA中重疊的僅占2％，顯示出宿主circRNA表達的細胞特異性。hsa_circ_0001400是病毒感染后的表達最豐富的circRNA，其增加顯著下調了病毒基因LANA和RTA的水平，雖然沒有影響病毒基因組進入細胞的過程。hsa_circ_0001400在感染時還增加腫瘤壞死因子-α的表達，通過激活宿主防御途徑以增強抗病毒反應。此外，由于circRNA能夠與其他核酸形成堿基對，因此還可能通過改變染色質結構調控病毒轉錄，宿主編碼的circRNA以序列特異性方式靶向病毒因子，相比于模式識別受體產生更直接的免疫反應。內源性circRNA還可通過細胞外小泡介導，將抗病毒信息傳遞給周圍細胞。

除了發(fā)揮抗病毒作用外，宿主circRNA還可作為依賴因子發(fā)揮作用。感染丙型肝炎病毒后，肝細胞中幾種circRNA的表達發(fā)生改變。有趣的是，在感染了丙型肝炎病毒和登革熱病毒的細胞中，circPSD3表達增加對病毒RNA豐度有明顯影響，其在病毒感染的細胞中具有強大的抗病毒反應，此外還發(fā)現(xiàn)免疫因子NF90 / NF110參與調控宿主circRNA的表達。

CircRNA是一類具有不同表達水平、細胞定位和生物功能的多類型RNA，雖然鑒定出circRNA并對其結構的研究日益增多，但機制、調控和對細胞的作用仍了解較少，到底circRNA的主要功能是增加了轉錄組的多樣性還是與細胞發(fā)揮活躍的交互作用，仍需進一步研究。

未來的研究應該更加深入，以揭示circRNA功能的機制，以及circRNA在改善健康方面的應用。還應更全面地確定circRNAs上發(fā)現(xiàn)的除m⁶A外的RNA修飾，并探究轉錄后修飾如何控制circRNAs的功能和性質。為了更好地了解病毒的生命周期和宿主的免疫應答，應該開展研究，以揭示除EBV、KSHV和HPV外是否還有其他病毒編碼circRNA?？紤]到大多數(shù)環(huán)狀RNA的低表達水平，以及目前可用的基因工具可以單獨干擾正在研究的環(huán)狀RNA而不破壞其對應的線性RNA，這些都是具有挑戰(zhàn)性的任務。因此，通過技術發(fā)展來更好地豐富、注釋和研究給定樣本中的環(huán)狀rna將會非常有用。最后，circRNAs作為生物標記物或新的治療靶點具有很高的吸引力，因為它們具有高穩(wěn)定性、蛋白編碼和誘導免疫反應的能力。預計在未來幾年，許多研究將集中在這些領域。

1   科研 | GENOME MED：cirRNA與RNA結合蛋白互作的轉錄組全譜揭示了對circRNA生物發(fā)生和癌癥通路表達的影響

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