編譯：楊峰，編輯：十九、江舜堯。
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導(dǎo)讀LFS綜合征（Li-Fraumeni syndrome）是癌癥的一個(gè)分類(lèi)病癥，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，它主要是由于一個(gè)抑癌基因p53的缺失，引起家族性不同類(lèi)型癌癥的發(fā)生，這些癌癥包括乳腺癌、腦瘤、惡性肉瘤和骨癌等。近日，研究人員對(duì)乳腺癌和肉瘤患者的TP53變異體進(jìn)行了直接的基因分型，發(fā)現(xiàn)該Tp53變異體增加了軟組織肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但降低了乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在隨后的研究中，研究人員評(píng)估了TP53變異體小鼠不同器官組織的腫瘤發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該變異體小鼠增加了一個(gè)在腦中高表達(dá)的miR-382的靶向位點(diǎn)，同時(shí)使在乳腺組織中高表達(dá)的miR-325的靶向位點(diǎn)受到削弱。相對(duì)野生型小鼠來(lái)說(shuō)，p53基因在多種類(lèi)型的小鼠乳腺組織中上調(diào)，而在大腦中表達(dá)下調(diào)，這些有可能與這兩個(gè)miRNA的差異化表達(dá)有關(guān)?？傊狙芯堪l(fā)現(xiàn)TP53變異體在乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面與LFS突變體不一致，但與LFS突變體對(duì)膠質(zhì)瘤的易感性相一致，揭示了一種由miRNAs介導(dǎo)的組織特異性腫瘤易感性的潛在機(jī)制。
原名：Tissue-specific microRNA expression alters cancer susceptibility conferred by a TP53 noncoding variant譯名：組織特異性的microRNA表達(dá)改變了TP53非編碼變異所賦予的癌癥易感性期刊：Nature Communications（2區(qū)）通訊作者：Zhongxin Lu & Yong Li作者單位：美國(guó)德克薩斯州休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院、美國(guó)俄亥俄州勒納研究所癌癥生物學(xué)系、武漢市中心醫(yī)院為了確定TP53非編碼變異與乳腺癌和肉瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，研究人員在中國(guó)漢族成人乳腺癌(n=2373)或肉瘤(n=130)和正常對(duì)照(n=9972和8947)中進(jìn)行了rs 78378222基因分型（表1）。對(duì)照組的次等位基因頻率(MAFS)為0.017-0.018，與以前的報(bào)告相當(dāng)。研究人員觀察到rs78378222[C]與肉瘤風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)。該風(fēng)險(xiǎn)限于軟組織肉瘤，因?yàn)闆](méi)有骨肉瘤患者攜帶該變體。與之形成鮮明對(duì)比的是，這個(gè)TP53變體可以預(yù)防乳腺癌。表1 乳腺癌和肉瘤與 rs 78378222[C]的關(guān)系
為了研究該變異體在癌癥中的致病機(jī)理，研究人員構(gòu)建了一株帶有Trp 3基因的小鼠細(xì)胞系，該細(xì)胞系攜帶另一種PAS。研究人員將合成的Trp 53等位基因命名為Trp 531755C(縮寫(xiě)為p53C)，因?yàn)樾∈?/span>p53參考mRNA的第1755號(hào)堿基是人rs78378222的直系同源物。動(dòng)物的遺傳背景為C57BL/6。攜帶p53C等位基因的小鼠生存期短于野生 p53+/+小鼠(圖1a)，雜合子(p53+/C)小鼠的中位生存期為108周，純合子小鼠(p53C/C)的中位生存期為102周，但存活率比p53+/?小鼠長(zhǎng)（平均存活率約為70周）。p53+/C和p53C/C小鼠的存活曲線(xiàn)接近，但p53+/C小鼠的存活率優(yōu)于p53C/C小鼠(P=0.017，圖1a)。多態(tài)小鼠腫瘤的發(fā)生頻率高于野生對(duì)照組。B細(xì)胞惡性腫瘤是p53+/C和p53C/C小鼠（無(wú)胸腺淋巴瘤發(fā)展）中最常見(jiàn)的腫瘤(圖1b-e)。多形性小鼠淋巴瘤的外顯子組測(cè)序顯示所有腫瘤中都有p53編碼的體細(xì)胞突變，p53和Gapdh接近1:1。補(bǔ)充表3中有幾個(gè)p53突變類(lèi)似于人類(lèi)熱點(diǎn)TP53致病突變，雖然研究人員沒(méi)有使用功能測(cè)試來(lái)測(cè)試這些突變體，但它們中的大多數(shù)是很可能是致病的，而另一些可能是不確定的意義的變體。首先，存在兩個(gè)無(wú)義突變的突變，其將導(dǎo)致截短的和無(wú)功能的p53蛋白缺乏DNA結(jié)合域、四聚結(jié)構(gòu)域和極端羧基末端。其次，P38T是兩個(gè)腫瘤中唯一的復(fù)發(fā)性突變。這個(gè)p殘基位于一個(gè)富含脯氨酸的區(qū)域，它對(duì)p53的轉(zhuǎn)錄活性至關(guān)重要，在人、鼠、鼠、狗、獼猴和雞中都是保守的。最后，在p53蛋白的DNA結(jié)合域中出現(xiàn)了另外4種突變體，可能破壞p53 DNA相互作用。照射進(jìn)一步縮短了p53多態(tài)小鼠的存活時(shí)間，增加了癌相關(guān)死亡，增加了胸腺淋巴瘤的發(fā)病率。照射p53+/+、p53+/C和p53C/C小鼠的中位生存期分別為104、93和85周。這些數(shù)據(jù)表明，這種p53非編碼變異增加了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，縮短了生存期。圖1 p53C促進(jìn)小鼠自發(fā)性腫瘤和膠質(zhì)瘤的發(fā)生
TP53是唯一一個(gè)導(dǎo)致罕見(jiàn)的單基因孟德?tīng)柌。?span style="font-family: Calibri;">LFS）的基因，該病包括大幅增加的發(fā)生膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以及具有與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加較小相關(guān)的共同遺傳的SNP（rs78378222）。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最高級(jí)別的星形細(xì)胞瘤，這種TP53變異體可同時(shí)誘發(fā)GBM和非GBM膠質(zhì)瘤。大約30%的GBM腫瘤表現(xiàn)出前神經(jīng)基因表達(dá)模式，其特征在于頻繁的Tp53突變和PDGFRA突變和/或過(guò)表達(dá)。研究人員采用了一個(gè)由PDGF驅(qū)動(dòng)的GBM小鼠模型，通過(guò)將表達(dá)PDGFB的逆轉(zhuǎn)錄病毒注入腦亞心室區(qū)(SVZ)中，該模型具有前神經(jīng)基因表達(dá)模式。接受逆轉(zhuǎn)錄病毒的p53和/或小鼠具有最早的腫瘤發(fā)病，且所有死亡均發(fā)生膠質(zhì)瘤在 40天內(nèi)，而p53+/-小鼠存活至150天（圖1f)。所有p53C/C小鼠在45-260天時(shí)死于膠質(zhì)瘤，但p53+/C和p53+/+小鼠都被殺死時(shí)，到275天時(shí)都沒(méi)有表現(xiàn)出任何腦部病變。p53C/C小鼠腫瘤具有高度浸潤(rùn)性和侵襲性，廣泛的血管化和壞死(圖1g)，均為GBM的組織學(xué)特征。這些腫瘤廣泛表達(dá)標(biāo)記物 GBM干細(xì)胞與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)(圖1h-k)。以劑量依賴(lài)性的方式將腫瘤細(xì)胞移植到同基因免疫受體小鼠體內(nèi)，進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤細(xì)胞的惡性表型(圖1l)。這些數(shù)據(jù)支持TP53變異體在膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生中是致病性的。為了探討這種TP53變異體在乳腺癌發(fā)病中的作用，研究人員首先將P53+/C小鼠與表達(dá)由小鼠乳腺癌病毒長(zhǎng)端重復(fù)序列(MMTV)啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的多瘤病毒中間T抗原(PyVT)的小鼠雜交。PyVT小鼠是FVB背景。研究人員研究了第一代子代(F1)乳腺腫瘤的發(fā)生。雜交小鼠(50：50 C57BL/6與FVB背景)，F1小鼠與p53+/C小鼠交配產(chǎn)生的F2代(75：25 C57BL/6與FVB背景)。令研究人員驚訝的是，p53+/C；PyVT F1Fe 雄性小鼠患較小而較少的乳腺癌，存活時(shí)間超過(guò)p53+/+；PyVT F1小鼠(圖2a-c)。研究人員用全分子顯微鏡檢測(cè)了乳腺上皮細(xì)胞的癌前轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)p53C等位基因可將上皮增生的發(fā)育推遲到8周左右，而p53+/+；PyVT則為4-6周(圖2d)。在F2中 p53C/C；PyVT和p53+/C；PyVT小鼠的無(wú)瘤生存期均明顯長(zhǎng)于p53+/+；PyVT小鼠(圖2e)。β-酪蛋白和E鈣黏蛋白的高表達(dá)表明，與p53+/+；PyVT小鼠的腫瘤相比，多態(tài)小鼠的腫瘤分化程度更高，EMT的表達(dá)也更少。圖2 p53C延遲了小鼠PyVT- 和 Errb2-介導(dǎo)的乳腺癌的發(fā)生
由于大多數(shù)在LFS女性中發(fā)生的乳腺癌是ERBB2陽(yáng)性的，接下來(lái)研究人員交叉p53+/C小鼠，在FVB背景下過(guò)度表達(dá)MMTV驅(qū)動(dòng)的ERBB2，并檢測(cè)乳腺癌在 F1雜交小鼠中(50:50C57BL/6至FVB背景)的發(fā)生情況。類(lèi)似地，p53+/C；ERBB2小鼠的無(wú)腫瘤存活率高于p53+/+；ERBB2小鼠，而p53+/+；ERBB2小鼠無(wú)瘤生存時(shí)間最短（圖2f)。來(lái)自p53+/C的腫瘤；ERBB2小鼠表達(dá)的E鈣黏蛋白和泛角蛋白(pCK)的水平高于p53+/+；ERBB2對(duì)照，p53多態(tài)小鼠上皮起源與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系。與p53/；ERBB 2小鼠相比，ERBB 2小鼠有較少的肺轉(zhuǎn)移。肺組織中每只p53+/C；ERBB 2小鼠的肺轉(zhuǎn)移瘤較p53+/+；ERBB 2小鼠少且較小。在多形性或野生 p53小鼠乳腺癌中，p53蛋白染色較強(qiáng)。5例乳腺癌中p53基因序列分析各組標(biāo)本均攜帶p5 3雜合子編碼突變，證實(shí)乳腺癌發(fā)生需要功能增益突變。p53調(diào)控和差異miRNA表達(dá)研究人員分析了p53在各種組織中的表達(dá)和激活。p53蛋白和mRNA水平，以及在照射時(shí)的蛋白質(zhì)磷酸化，p53C/C小鼠的腦、結(jié)腸和脾臟均低于野生小鼠(圖3a-c)。p53蛋白在p53C/C小鼠腦組織中的表達(dá)明顯低于p53+/+小鼠(圖3a)。觀察到膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生(圖1f)。相反，p53C/C小鼠乳腺中p53表達(dá)高于野生小鼠。從小鼠組織中的總RNA中提取cDNA 經(jīng)測(cè)序，p53C/C小鼠的p53C等位基因在腦中被p53+/+小鼠的p53A等位基因超過(guò)，而p53C等位基因在乳腺中的數(shù)量大于p53A(圖3d)。研究人員在TP53啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的EGFP或RFP(EGFPC和RFPA)下游克隆了全人TP53 3'UTR(A等位基因，TP53A)或3'UTR(帶有替代PAS(C等位基因，TP53C))。將這兩種結(jié)構(gòu)導(dǎo)入細(xì)胞，檢測(cè)EGFP和RFP的表達(dá)。在U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞中EGFPC mRNA的表達(dá)低于RFPA，而在MCF10a與乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中則相反（圖3e）。當(dāng)EGFP/RFP被TP53編碼序列取代時(shí)，A等位基因?qū)е?/span>p53表達(dá)高于U87中C等位基因，而非MCF7細(xì)胞(圖3f)。因此，該變異導(dǎo)致p53上調(diào)或下調(diào)，依賴(lài)于組織或細(xì)胞環(huán)境。圖3 在組織和細(xì)胞系中，p53C等位基因對(duì)差異p53下調(diào)作用。由于該變異體對(duì)p53有一定的調(diào)控作用，因此研究人員懷疑miRNA的表達(dá)是多態(tài)小鼠不同程度解除p53調(diào)控的決定因素之一。miR-325的靶向mRNA是自身TP53 3’UTR，miR-382在人和小鼠中通過(guò)PAS變體靶向TP53 3’UTR(圖4a）。miR-325和miR-382的表達(dá)在不同的人體組織中有顯著差異，其中miR-325在乳腺中高表達(dá)，miR-382在大腦中高表達(dá)。miR-325：miR-382在大腦中最低，在人類(lèi)(圖4b)和小鼠(圖4c)中乳腺/乳腺中最高。和miR-325一樣，另外三種miRNAs都是以TP53A為靶標(biāo)的，在人類(lèi)乳腺組織中也有較高的表達(dá)。p53C等位基因本身并沒(méi)有改變miR-325或miR-382在大腦、乳腺和其它組織。接下來(lái)，研究人員檢測(cè)了這兩種miRNAs在幾種人類(lèi)細(xì)胞中的表達(dá)：U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞和HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞的miR-325：miR-382最低。與MCF10a、MCF 7和其他兩個(gè)乳腺癌細(xì)胞系比較(圖4D)。然后測(cè)定miRNA對(duì)這些細(xì)胞內(nèi)源性p53的調(diào)控作用。miR-382抑制 p5 3蛋白在u87和HCT116細(xì)胞中的表達(dá)高于miR-325，而在MCF7和MCF 10a細(xì)胞中的表達(dá)則相反，其內(nèi)源miR-325水平較高(圖4e)。同樣，miR-325抑制導(dǎo)致p53蛋白的表達(dá)高于miR-382在p53+/+MEFs中的表達(dá)，而p53C/CMEFs的結(jié)果相反(圖4f)。研究人員在MEFs中加入miRNA模擬物，發(fā)現(xiàn)miR-325在p53+/+ MEFs中下調(diào)p53的程度大于miR-382，而miR-382則比miR-325在更大程度上下調(diào)p53在p53C/C MEFs中(圖4f)。在具有外源性TP53A的人細(xì)胞中，miR-325比miR-382下調(diào)p53蛋白的水平；而在TP53c的細(xì)胞中，miR-382下調(diào)p5 3蛋白的水平大于miR-325。在隨后的試驗(yàn)中，miR-382表達(dá)的調(diào)控對(duì)TP53C驅(qū)動(dòng)的活性影響比miR-325更大，而對(duì)模塊的影響更大。 miR-325的表達(dá)對(duì)TP53A驅(qū)動(dòng)活性的影響大于miR-382調(diào)節(jié)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明miR-325比miR-382更有效地靶向A等位基因，而miR-382比miR-325更有效地靶向c等位基因。為了檢測(cè)miRNA靶向位點(diǎn)(即PAS及其相鄰核苷酸)的貢獻(xiàn)，研究人員克隆了由SV40 3’UTR上游的人類(lèi)TP53啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的TP53編碼序列。無(wú)論是野生 PAS（A）還是PAS變體（C），兩者都不是miR-382的目標(biāo)。這兩個(gè)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染5個(gè)細(xì)胞系，并構(gòu)建了p53活性報(bào)告結(jié)構(gòu)。與miR-382的內(nèi)源水平無(wú)關(guān)，所有具有野生 PAS的5個(gè)細(xì)胞系顯示出比具有替代PAS的p53活性更高的p53活性。接下來(lái)，研究人員利用攜帶野生 PAS(A)或PAS變體(C)的TP53 3’UTR產(chǎn)生表達(dá)EGFP的質(zhì)粒。研究人員對(duì)PAS(M4)下游的4個(gè)核苷酸進(jìn)行突變以消除miR-382靶向點(diǎn)。在內(nèi)源性miR-382水平較高的U87細(xì)胞中(圖4d)，A等位基因的表達(dá)高于C等位基因。當(dāng)miR-382：TP53 3’UTR(C)被破壞時(shí)，M4C等位基因的細(xì)胞EGFP表達(dá)高于M4A等位基因的細(xì)胞。這些結(jié)果支持miR-382結(jié)合位點(diǎn)的完整性對(duì)于miR-382介導(dǎo)的TP53C的抑制是必不可少的。為了進(jìn)一步測(cè)試TP53A/TP53C和miR-325/miR-382之間的直接相互作用，研究人員使用轉(zhuǎn)染生物素化RNA片段和鏈霉親和素珠的H 1299細(xì)胞進(jìn)行了pull-down試驗(yàn)，使他們的結(jié)合。首先，以含有miRNA結(jié)合位點(diǎn)的生物素化TP 53 3'UTR片段為誘餌，共同純化潛在的結(jié)合miRNAs。含有本機(jī)TP53 PAS的片段比miR-382減少的miR-325要多，而包含替代PAS的片段比miR-325減少的miR-382要多；當(dāng)miR-325的結(jié)合位點(diǎn)時(shí)。miR-325，miR-382，或兩者都發(fā)生了變異，相應(yīng)的片段無(wú)法將miR-325、miR-382或它們中的任何一個(gè)拉下來(lái)。第二，利用生物素化的miRNAs進(jìn)行協(xié)同作用,將轉(zhuǎn)染含有TP53 3'UTR的TP53 3’UTR的轉(zhuǎn)染H 1299細(xì)胞的外源3'UTR，或帶有野生或突變miR-382靶向位點(diǎn)的替代PAS。這四個(gè)質(zhì)粒產(chǎn)生了相似的3'UTR水平。生物素化miR-325比miR-382更有效地降低了野生 3'UTR，而miR-382則比miR-325更有效地降低了3’UTR,消除miR-382的結(jié)合位點(diǎn)完全阻止3’UTR與miR-382共純化。這些實(shí)驗(yàn)為支持TP53A/TP53C與miR-325/miR-382之間的直接結(jié)合提供了新的證據(jù)。miR-382對(duì)p53C的體內(nèi)抑制作用接下來(lái)，研究人員改變了miRNA在小鼠大腦和乳腺的表達(dá)，并評(píng)估了腫瘤發(fā)生的變化。研究人員選擇miR-382，因?yàn)樗?/span>miR-325的表達(dá)量要高，并且沒(méi)有像miR-325那樣的有直系同源物。首先，研究人員在p53+/+;Erbb2 或 p53+/C;ERBB 2的F1小鼠乳腺內(nèi)注射了一種高表達(dá)miR-382的逆轉(zhuǎn)錄病毒65周，miR-382顯著加速了p53+/c，ERBB 2小鼠中中的乳腺腫瘤發(fā)展，但對(duì)p53+/+；ErbB2小鼠具有較小的影響(圖4g)。p53+/+；ERBB 2或P53+/C；ERBB2小鼠感染對(duì)照病毒后未發(fā)生腫瘤。miR-382在乳腺中過(guò)表達(dá)，p53+/C；ERBB 2小鼠的無(wú)瘤生存期明顯短于p5 3+/+；ERBB 2老鼠(圖4g)，與未治療的老鼠形成鮮明對(duì)比(圖2f)。在腫瘤出現(xiàn)前，p53+/C、ERBB 2小鼠乳腺中miR-382高表達(dá)，與p53+/+,ERBB 2小鼠相比，ERBB 2小鼠促進(jìn)乳腺上皮生長(zhǎng)(圖4h)。緊接著，研究人員將過(guò)表達(dá)PDGFB和抑制劑的逆轉(zhuǎn)錄病毒注射入p53C/C小鼠的SVZ中。那些接受PDGFB和miR-382抑制劑的p53C/C小鼠延長(zhǎng)了存活, 與接受PDGFB和對(duì)照抑制劑(或miR-325抑制劑)的小鼠進(jìn)行比較(圖4i)。這可能是由于miR-382抑制導(dǎo)致p53在p53C/C小鼠靶部位上調(diào)所致。這些數(shù)據(jù)表明，調(diào)控p53C靶向miR-382的表達(dá)改變了p53C多態(tài)小鼠大腦和乳腺的腫瘤發(fā)育。圖4 組織特異性miRNA表達(dá)導(dǎo)致不同的p53調(diào)控
遺傳性癌癥易感性的結(jié)構(gòu)是對(duì)一般人群中具有不同風(fēng)險(xiǎn)和流行程度(即等位基因頻率)的易感等位基因的構(gòu)成。在頻譜的一端是非常罕見(jiàn)的高外顯突變體，導(dǎo)致孟德?tīng)柌。羞@些都位于腫瘤抑制基因的CDS中(例如TP53基因在LFS中的種系突變)。他們的MAFs通常為≤0.01%，癌癥風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)比ORs高達(dá)20。幾乎所有的家族性癌癥綜合征都是由這些生殖編碼突變引起的。在另一端，低外顯易感性等位基因MAFS>5%，OR值為1.1-2.0。這些低外顯等位基因中，絕大多數(shù)位于非編碼區(qū)，即使不是數(shù)千個(gè)，也有數(shù)百個(gè)。在人類(lèi)基因組中，研究人員對(duì)生物學(xué)結(jié)果和癌癥之間因果關(guān)系的理解是粗略的。與其他GWAS多態(tài)性相比，TP53非編碼變異體(rs 78378222[C])在癌癥易感性、組織特異性和致病性方面是非編碼的。首先，它與多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，MAF為0.1-1.92%，OR范圍為1.39-4.55。鑒于今年世界人口估計(jì)將達(dá)到77億，假設(shè)MAF為1.0%，這種變異的特征將使全世界1.5億面臨癌癥風(fēng)險(xiǎn)的人受益。其次，它作為TP53在中國(guó)人群中的一種變異體，可以保護(hù)最常見(jiàn)的LFS腫瘤類(lèi)型的乳腺癌，并增加患軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而軟組織肉瘤是第二常見(jiàn)的LFS腫瘤類(lèi)型。p53C變異延緩乳腺腫瘤的發(fā)生在兩種小鼠模型。第三，與其他可能破壞miRNA結(jié)合的細(xì)菌系變異體相比，它是真正的致病性的。關(guān)于DISR多態(tài)性的研究有很多種，在癌基因的3’UTR miRNA結(jié)合位點(diǎn)(如BRCA 1、ESR 2和KRAS )上插入編碼序列或多態(tài)性的miRNA。其中，sKRAS LCS6位于let-7 miRNA的互補(bǔ)區(qū)中。 KRAS癌基因的3’UTR內(nèi)的一個(gè)互補(bǔ)位點(diǎn)是研究最多的基因之一。然而，KRAS LCS6變異體的臨床用途自最初公開(kāi)以來(lái)一直受到嚴(yán)重質(zhì)疑。有研究顯示它與肺癌，乳腺癌和卵巢癌相關(guān)。在有史以來(lái)最大的一項(xiàng)研究中，共有140012名人類(lèi)受試者，KRAS LCS6變異體并沒(méi)有增加卵巢癌或乳腺癌（在不考慮乳腺癌1/2的情況下）的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于卵巢癌、乳腺癌和其他所有以前報(bào)道過(guò)的與這些癌癥的總生存期的關(guān)聯(lián)，也得到了無(wú)效的結(jié)果。除了該TP 53變體之外，使用動(dòng)物模型驗(yàn)證了可能與miRNA相互作用的癌癥基因中的少數(shù)多態(tài)性。因此，在本研究中確定TP53變異體的致病作用有助于研究人員理解低外顯率低頻率的非編碼癌易感位點(diǎn)。研究人員將攜帶rs 78378222[C]的癌癥患者與LFS患者進(jìn)行比較。rs78378222[C]與LFS突變體在幾個(gè)方面不同：突變位點(diǎn)(超過(guò)100個(gè)位點(diǎn)對(duì)單個(gè)核苷酸)、腫瘤突變點(diǎn)(包括乳腺癌和保護(hù)性乳腺癌)、外顯(高和中度)以及受影響人口的數(shù)量（可能多達(dá)1.5億人) (表2)。另一個(gè)差異是性別對(duì)癌癥的影響：LFS患者的終生癌癥風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為73%，女性為100%，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。性別的影響對(duì)癌癥可能不存在，甚至可能在攜帶這種變異的患者中被逆轉(zhuǎn)，這會(huì)導(dǎo)致前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌的保護(hù)。最后，不同的miRNAs 參與了LFS突變體和非編碼變異體對(duì)腫瘤易感性的調(diào)控。p53靶基因miR-34A啟動(dòng)子的相對(duì)低甲基化存在于外周血細(xì)胞中。LFS患者與野生型TP53患者相比，miR-34A啟動(dòng)子甲基化在腫瘤中檢測(cè)到，而在LFS患者的正常組織中未檢測(cè)到。這些結(jié)果支持miR-34A在個(gè)體間癌癥易感性中的作用，但其因果關(guān)系尚未被研究。另一方面，這項(xiàng)工作提供了一個(gè)差異表達(dá)和調(diào)控個(gè)體內(nèi)組織特異性腫瘤易感性的miRNAs。這項(xiàng)研究表明miRNAs的差異表達(dá)降低了A的表達(dá)，一個(gè)組織中的致病性遺傳變異增加了它在另一個(gè)組織中的表達(dá)，并且至少部分地促進(jìn)了同一個(gè)體組織特異性癌癥的易感性。總的來(lái)說(shuō)，這些差異特別是這些患有非編碼變異體的患者免受乳腺癌的影響，反對(duì)將rs 78378222稱(chēng)為LFS變異體。在符合描述的家族中發(fā)現(xiàn)的癌癥簇的臨床樣本中危險(xiǎn)人群應(yīng)考慮rs 78378222基因分型和與LFS不同的潛在靶向性癌癥監(jiān)測(cè)方案。本研究的優(yōu)點(diǎn)是使用直接基因分型來(lái)確定癌癥易感性，而不是遺傳診斷。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，該變異體在癌癥風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)方面的生物學(xué)可行性在使用多個(gè)小鼠模型和分子細(xì)胞分析進(jìn)行了廣泛地探究和確定。然而，研究人員的研究也有幾個(gè)局限性。首先，軟組織肉瘤的病例數(shù)量相對(duì)較小。其次，癌癥的易感性可能存在某些物種或種族的差異。在SVZ中，p53+/c小鼠不發(fā)育具有PDGFB過(guò)量表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。p53C等位基因在兩種小鼠模型中延遲了乳腺腫瘤形成。值得注意的是，雖然使用的同品系小鼠，研究人員不能排除與C57BL/6株p53C等位基因相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)基因影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低的可能性。在這項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究中，該變異體對(duì)乳腺癌有保護(hù)作用，但在歐洲人群中，這種變異與乳腺癌之間并沒(méi)有具體的關(guān)聯(lián)。這可能是由于SNP移植的不準(zhǔn)確或乳腺癌保護(hù)中種族特異性的差異所致。第三，在這里也有許多懸而未決的問(wèn)題有待解決。攜帶TP53C/C患者和攜帶該變異體的兒童和青少年發(fā)生了哪些類(lèi)型的腫瘤？p53變異體對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的保護(hù)作用背后是否有miRNAs的參與？p53在某些組織中是否有一定程度的上調(diào)，從而使載體表現(xiàn)出核糖體病或電荷綜合征的中度征象，在p53被不恰當(dāng)激活的時(shí)候？從種群遺傳學(xué)和小鼠模型的進(jìn)一步研究將揭示并證實(shí)與這種非編碼變異相關(guān)的更廣泛的疾病譜，這種變異可能影響到全世界多達(dá)1.5億人。
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