編譯：東莨菪堿，編輯：謝衣、江舜堯。
原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。導(dǎo)讀人體胃腸道存在大量的微生物，這些微生物利用自己獨(dú)特的方法在厭氧環(huán)境中獲取能量。在分解飲食和宿主來(lái)源物質(zhì)的過(guò)程中，腸道菌群會(huì)產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物會(huì)在腸道中積累至較高水平。大量研究表明，這些代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)作用于胃腸道內(nèi)的細(xì)胞或進(jìn)入循環(huán)在體內(nèi)其他部位發(fā)揮作用來(lái)影響宿主生理。鑒于腸道微生物的功能多樣性以及食用的飲食種類(lèi)多樣，人體微生物衍生分子的種類(lèi)因人而異。因此，我們腸道中的微生物以及它們產(chǎn)生的代謝終產(chǎn)物代表了一種表型水平，我們可以通過(guò)控制這種表型水平開(kāi)發(fā)個(gè)性化藥物來(lái)治療疾病。本文綜述了微生物如何對(duì)腸道內(nèi)以及體內(nèi)循環(huán)的分子產(chǎn)生影響，重點(diǎn)介紹這些分子如何影響宿主生理，并討論通過(guò)控制這些分子的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)人體健康及治療疾病的潛在策略。
論文ID
原名：Microbial Contribution to the Human Metabolome: Implications for Health and Disease
譯名：微生物對(duì)人體代謝的貢獻(xiàn)：對(duì)健康和疾病的影響
期刊：Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease
IF：13.833
發(fā)表時(shí)間：2020.01
通訊作者：Dylan Dodd
通訊作者單位：美國(guó)斯坦福大學(xué)
綜述內(nèi)容
近年來(lái)，我們對(duì)微生物作為病原體的傳統(tǒng)觀念已經(jīng)發(fā)生了根本性的改變。現(xiàn)在我們認(rèn)識(shí)到，在腸道中定殖的大量微生物對(duì)人體正常生理的許多方面至關(guān)重要。細(xì)菌影響我們生理的重要的方式之一是通過(guò)產(chǎn)生代謝小分子，這些小分子產(chǎn)物積聚在我們胃腸道以及全身循環(huán)。盡管人們一百多年前就已經(jīng)知道微生物代謝產(chǎn)物能夠進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，但直到最近，宿主與微生物之間的代謝相互作用才引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注。在質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)下，代謝組學(xué)這一新興領(lǐng)域開(kāi)始揭示微生物對(duì)人體代謝的廣泛影響。大量研究表明，微生物代謝物能夠與宿主受體結(jié)合并激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，最終改變細(xì)胞的生物功能。微生物除了作用于胃腸道，調(diào)節(jié)胃腸道屏障功能和免疫激活，它們也能夠被吸收到循環(huán)系統(tǒng)中，影響全身的細(xì)胞。
內(nèi)源性循環(huán)代謝物的種類(lèi)在各個(gè)個(gè)體中保持恒定，這反映了體內(nèi)產(chǎn)生、再循環(huán)以及消除等生化途徑的嚴(yán)格穩(wěn)態(tài)控制。不同個(gè)體的微生物衍生分子水平相差很大（圖1）。例如，在25%的健康人體內(nèi)檢測(cè)不到吲哚丙酸，而在其余75%的健康人體內(nèi)，吲哚丙酸血漿水平相差近三個(gè)數(shù)量級(jí)。這種差別反映了微生物群的表型變化，突出了腸道微生物群落的個(gè)性化特質(zhì)。由于微生物群的相對(duì)可塑性，改變腸道中微生物的物種組成，有可能控制這些藥物樣分子的產(chǎn)生。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，我們首先需要了解（a）影響腸道微生物營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的因素（b）決定腸道微生物代謝的生化和遺傳因素（c）微生物代謝產(chǎn)物的消除以及宿主代謝的機(jī)制。
這篇綜述首先簡(jiǎn)要介紹了人體代謝組，重點(diǎn)是人體健康和疾病的化學(xué)特征。其次總結(jié)了目前腸道微生物對(duì)人體代謝的貢獻(xiàn)，重點(diǎn)總結(jié)了人體胃腸道（GIT）的功能組織和厭氧代謝途徑。最后描述了微生物代謝物對(duì)人體生理和疾病的影響，干預(yù)微生物群落可能成為未來(lái)治療疾病的一種有效手段。
圖1 100名健康志愿者血漿中小分子代謝組學(xué)分析。
1.人體健康和疾病代謝
1.1人體血液中的分子
人體血液可分為兩部分：（a）一部分為細(xì)胞成分，包括紅細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板；（b）另一部分為稱(chēng)為血漿的水性成分。血漿充當(dāng)小分子在人體各器官之間傳播的通道。它能夠提供人體代謝的樣本，可以作為細(xì)胞或器官功能障礙的標(biāo)志。除了小分子外，血漿還含有凝血因子和纖維蛋白原。如果在抗凝劑的作用下收集血液，凝血因子和纖維蛋白原就會(huì)被保存下來(lái)。而血清是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活后保留的血液中的液體成分。除了凝血因子和纖維蛋白原水平有明顯差異外，血漿中存在的小分子補(bǔ)體和血清幾乎沒(méi)有區(qū)別。
截至2018年3月，人類(lèi)代謝組數(shù)據(jù)庫(kù)（HMDB）在人類(lèi)血清中檢測(cè)到約4600種命名化合物。這些化合物代表了50多種不同的化學(xué)類(lèi)別，其中磷脂和甘油脂類(lèi)約占代謝產(chǎn)物的75％。除了這兩類(lèi)化合物，HMDB只列出了人類(lèi)血清中的1000多種化合物。值得注意的化學(xué)類(lèi)別包括羥基酸、芳香酸、脂肪酸、氨基酸、類(lèi)固醇和類(lèi)固醇衍生物、生物胺、醇和多元醇。有了相對(duì)全面的血清代謝物目錄，就能夠解釋人體生理和疾病的一些問(wèn)題。
1.2人體健康和疾病的化學(xué)特征
代謝組學(xué)最初是被生化遺傳學(xué)專(zhuān)家用于識(shí)別先天代謝缺陷（IEM：inborn errors of metabolism）患者的相關(guān)代謝標(biāo)志物。IEM是由編碼涉及特殊生化通路的酶的基因突變引起的。內(nèi)源性通路的代謝阻斷常常導(dǎo)致該通路上游分子的模式異常，可在血液、腦脊液或尿液中檢測(cè)到。自20世紀(jì)70年代末以來(lái)，氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)技術(shù)已被用于識(shí)別代謝產(chǎn)物，以診斷特定的生化遺傳病。通過(guò)GC-MS分析人類(lèi)尿液中的有機(jī)酸，可以診斷出的疾病包括丙酸血癥，甲基丙二酸血癥，楓糖漿尿癥和異戊酸血癥。這種方法仍然是許多IEM進(jìn)行確診的金標(biāo)準(zhǔn)。
IEM診斷的其他方式包括分析血漿中的氨基酸和?；鈮A。血漿中的?；鈮A譜可提供線粒體功能的讀數(shù)，脂肪酸氧化突變可阻斷某些脂肪酸代謝途徑，并導(dǎo)致?；鈮A的含量升高。這些代謝功能障礙疾病的例子包括中鏈?；o酶A（CoA）缺乏癥，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I缺乏癥和肉堿-酰基肉堿轉(zhuǎn)位酶缺乏癥。參與氨基酸代謝的基因突變會(huì)導(dǎo)致血漿氨基酸水平異常。利用血漿氨基酸譜可以診斷的疾病包括苯丙酮酸尿癥、酪氨酸血癥、尿黑酸尿癥和楓糖漿尿癥。
只要生化遺傳學(xué)專(zhuān)家使用GC-MS來(lái)檢測(cè)尿液中的異常代謝模式，他們就能觀察到腸道內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)生的外源性分子。在某些情況下，這些化合物如此豐富，以至于掩蓋了診斷峰并使患者樣品的分析復(fù)雜化。由于缺乏對(duì)這些高含量微生物代謝產(chǎn)物在人體健康和疾病中作用的了解，這些化學(xué)物質(zhì)已經(jīng)被很大程度地忽略。
2.人體微生物群
2.1人體微生物群的組成和功能
從口腔到直腸，人體的整個(gè)胃腸道都被微生物定植。這些微生物絕大多數(shù)存在于大腸中，在回腸末端和口腔中也有一定的數(shù)量（表1）。盡管在某些個(gè)體中古細(xì)菌可能占結(jié)腸菌群的很大一部分，但這些微生物主要是細(xì)菌。真菌和其他真核生物的比例較小，而病毒和噬菌體與細(xì)菌一樣多，但其代謝產(chǎn)物較少。因?yàn)榇竽c細(xì)菌的數(shù)量和代謝產(chǎn)物較多，所以本文主要關(guān)注大腸細(xì)菌 (并稱(chēng)之為微生物群)。
健康成年人的腸道是最多樣化的微生物生態(tài)系統(tǒng)之一，含有數(shù)百至數(shù)千個(gè)物種。不同種類(lèi)的微生物（例如門(mén)）的分類(lèi)豐富度因種群、飲食和技術(shù)因素（例如DNA提取程序）不同而有很大差異。由于這種環(huán)境和技術(shù)的可變性，給任何一個(gè)細(xì)菌群分配平均比例可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)?？紤]到這一點(diǎn)，一般認(rèn)為擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)約占大腸微生物群落的90%，其余部分由放線菌門(mén)和變形菌門(mén)組成。對(duì)于非分類(lèi)學(xué)分組，很難評(píng)估平均胃腸道微生物群。利用基因含量(常用于宏基因組分析)來(lái)評(píng)估微生物群的組成是一種流行的分類(lèi)學(xué)方法，但也有其自身的局限性。重要的是，對(duì)任意基因的同質(zhì)性的定義遠(yuǎn)不如對(duì)分類(lèi)標(biāo)記基因的定義清楚，根據(jù)基因內(nèi)容進(jìn)行分組常常要么過(guò)于寬泛，要么過(guò)于具體。
對(duì)微生物進(jìn)行分類(lèi)的一種重要的新興方法具有一定功能。這種功能方法將微生物與表型性狀（例如，菌落形態(tài)），分子或化學(xué)輸出（例如，丁酸產(chǎn)生）或?qū)λ拗鞯闹苯雍蠊ɡ?，免疫刺激作用）?lián)系起來(lái)。在臨床環(huán)境中，功能分類(lèi)范例一直很重要，因?yàn)樗兄诖_定微生物感染的治療決策。例如，與β-內(nèi)酰胺酶陰性的細(xì)菌相比，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌需要不同的抗生素處理。同樣，新菌種的定義也經(jīng)常采用多相法，根據(jù)遺傳和生化的差異來(lái)描述菌種。雖然有大量從多相數(shù)據(jù)創(chuàng)建表型和分子分類(lèi)的方法，但它們?cè)谖⑸锝M的研究中并不常見(jiàn)。如前所述，最近的微生物組研究主要是16S核糖體RNA基因調(diào)查(以及最近的宏基因組調(diào)查)。盡管這些技術(shù)很強(qiáng)大，但它們不能進(jìn)行分子分類(lèi)，因?yàn)樗鼈儾荒芊治霰硇突蛏袨?，它們必須從宿主或環(huán)境協(xié)變量推斷出生化行為。
由于這一最近的研究重點(diǎn)，任何非致病性微生物或特定微生物群落組成的功能結(jié)果還沒(méi)有得到很好的理解。但是出現(xiàn)了一些公認(rèn)的觀點(diǎn)。首先，胃腸道微生物群在宿主一生的免疫穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用。除了直接的免疫信號(hào)外，研究表明微生物改變了腸道的屏障功能。屏障完整性影響代謝物和細(xì)菌進(jìn)入宿主血流、上皮組織等的速度，從而影響宿主反應(yīng)。其次，大多數(shù)胃腸道微生物群落似乎共享一個(gè)核心集合代謝活動(dòng)，最顯著的是多糖的降解、氨基酸的發(fā)酵和短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生。大腸微生物的一些主要食物來(lái)源是抗性淀粉、非淀粉多糖、宿主聚糖和飲食蛋白。淀粉和非淀粉多糖的發(fā)酵可能首先發(fā)生，主要在盲腸和升結(jié)腸。膳食蛋白質(zhì)和氨基酸發(fā)酵發(fā)生在淀粉消耗后，主要發(fā)生在降結(jié)腸。宿主黏液在饑餓或減少?gòu)?fù)雜多糖攝入時(shí)，對(duì)維持微生物碳水化合物起關(guān)鍵作用。短鏈脂肪酸(SCFAs)完全是由細(xì)菌產(chǎn)生的，它們?cè)谀c道中的濃度可以超過(guò)100毫摩，使它們成為宿主與微生物相互作用最相關(guān)的分子之一。SCFAs最重要的兩個(gè)功能是作為結(jié)腸細(xì)胞的能量來(lái)源以及調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)和屏障功能的能力。
微生物群組分相對(duì)于每種分類(lèi)方法（即分類(lèi)學(xué)、亞基因組學(xué)或功能）的時(shí)間變化是當(dāng)前研究的一個(gè)重要焦點(diǎn)。已發(fā)布的數(shù)據(jù)主要通過(guò)分類(lèi)和宏基因組標(biāo)記來(lái)測(cè)量微生物組的時(shí)間變化。微生物組每天都會(huì)變化，這可能反映了由于宿主和細(xì)菌活動(dòng)導(dǎo)致的腸道環(huán)境差異。這種差異通常很小，微生物群落的核心組成部分（占群落大部分）保持穩(wěn)定，低豐度成員短暫出現(xiàn)或消失。腸道環(huán)境的實(shí)質(zhì)性變化（例如，由抗生素使用、炎癥疾病、體重變化或飲食變化引起）可顯著改變微生物群，產(chǎn)生暫時(shí)的擾動(dòng)狀態(tài)，之后會(huì)恢復(fù)先前的成分或變成新的穩(wěn)定成分。任何特定腸道細(xì)菌組成的產(chǎn)生因素極其復(fù)雜，人們對(duì)其了解甚少。多樣性與健康飲食、膳食纖維攝入量、年齡和總體健康狀況呈正相關(guān)，與炎癥、單純碳水化合物飲食攝入量和抗生素使用呈負(fù)相關(guān)。有證據(jù)表明，飲食中的蛋白質(zhì)和微生物可獲取的碳水化合物都對(duì)微生物群落的組成有很大的影響。Faith等人用不同營(yíng)養(yǎng)素含量的等熱量飼料喂養(yǎng)正常小鼠，確定了微生物組成變化的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是蛋白質(zhì)含量。在人類(lèi)身上，這些結(jié)果在某種程度上得到了概括。食富含肉類(lèi)飲食的雜食者比食富含植物類(lèi)飲食的微生物群發(fā)生的變化要大得多。相比之下，在移植了人類(lèi)微生物群落的小鼠身上進(jìn)行的研究表明，微生物可獲得的碳水化合物對(duì)保持世代多樣性至關(guān)重要。在人身上進(jìn)行的對(duì)照飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)分離出了特定的高豐度多糖(特別是抗性淀粉)，這些多糖足以(目前還不清楚是否有必要)改變特定的高豐度微生物的豐度?？偟膩?lái)說(shuō)，我們還不清楚宿主和環(huán)境因素對(duì)微生物組成的影響，但知道飲食中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)起著關(guān)鍵的作用。
表1 微生物在胃腸道各處的密度a。a數(shù)據(jù)是基于標(biāo)記研究（體積、表面積、保留時(shí)間）和基于培養(yǎng)的計(jì)數(shù)方法（微生物密度）的近似值。空單元格表示沒(méi)有找到數(shù)據(jù)，或者不適合在已知數(shù)據(jù)之外進(jìn)行推斷。b參考是指體積；c為表面積；d為保留時(shí)間；e是指微生物密度。
2.2厭氧環(huán)境的代謝
遠(yuǎn)端胃腸道的內(nèi)腔深層厭氧，腸細(xì)菌中的代謝途徑與人的代謝不同。在有氧環(huán)境中，分子氧作為高氧化還原電位的電子受體，在底物氧化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)高效的能量捕獲。例如，葡萄糖在氧氣存在下的完全氧化具有-2870kJ/mol的自由能變化，細(xì)胞代謝1mol葡萄糖得到約30ATP分子。在腸道厭氧環(huán)境中，微生物利用替代電子受體（即硝酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、三甲胺-N-氧化物和其他有機(jī)分子）來(lái)驅(qū)動(dòng)能量形成反應(yīng)。這些電子受體參與的厭氧氧化還原反應(yīng)更接近熱力學(xué)極限，與需氧微生物相比，厭氧微生物從生長(zhǎng)基質(zhì)中獲取的能量更少。胃腸道群落具有不同的能量獲取途徑，并涉及系統(tǒng)遺傳多樣性微生物成員之間復(fù)雜的共生相互作用。以下詳細(xì)介紹了兩個(gè)與腸道中高豐度代謝產(chǎn)物有關(guān)的厭氧代謝的例子。
丁酸鹽是由某些人類(lèi)腸道細(xì)菌屬產(chǎn)生的SCFA。細(xì)菌產(chǎn)生丁酸鹽的一個(gè)重要原因是利用丁酸鹽作為電子接收器來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)。但這些生物體也可以通過(guò)丁酸鹽的產(chǎn)生途徑來(lái)產(chǎn)生能量。腸道細(xì)菌產(chǎn)生丁酸的四條獨(dú)特途徑已經(jīng)被了解，涉及丙酮酸、戊二酸、4-氨基丁酸和賴(lài)氨酸的代謝。這些途徑集中在一個(gè)酶促步驟上，其中包括通過(guò)電子分叉的丁酰輔酶A脫氫酶將巴豆酰輔酶A還原為丁酰輔酶A，該脫氫酶將還原代謝與質(zhì)子動(dòng)力的生成耦合起來(lái)。此外，許多生物利用丁酸激酶從底物水平的磷酸化過(guò)程中獲取能量。因此，腸道細(xì)菌對(duì)丁酸鹽的厭氧產(chǎn)生有助于維持氧化還原平衡，也有助于細(xì)胞內(nèi)的能量?jī)?chǔ)存。丁酸鹽一般不會(huì)在腸道厭氧條件下被降解，因?yàn)樗臒崃W(xué)不好，需要較長(zhǎng)的腸道運(yùn)輸時(shí)間。然而，在腸道的含氧組織中，丁酸鹽可以通過(guò)β-氧化快速代謝，是遠(yuǎn)端胃腸道上皮細(xì)胞的首選能量來(lái)源。這種微生物和宿主之間有趣的代謝轉(zhuǎn)換說(shuō)明了厭氧和需氧兩種代謝策略。還代表了腸道細(xì)菌與宿主之間的代謝相互作用，其中大量厭氧代謝的還原終產(chǎn)物充當(dāng)宿主中需氧代謝的能量來(lái)源。
共棲是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的有機(jī)體通過(guò)結(jié)合代謝功能來(lái)完成各自無(wú)法完成的代謝功能的情況。一個(gè)典型的例子就是奧氏甲烷菌。該生物最初是由Barker從豐富的海洋污泥培養(yǎng)物中分離出來(lái)的，它能夠催化乙醇氧化為乙酸鹽，并將二氧化碳轉(zhuǎn)化為甲烷。隨著改進(jìn)的厭氧培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，Bryant及其同事發(fā)現(xiàn)該生物實(shí)際上是兩種不同生物的共棲，細(xì)菌將乙醇代謝成乙酸鹽和氫氣，以及產(chǎn)甲烷菌消耗氫并把二氧化碳轉(zhuǎn)化為甲烷。氫氣抑制了發(fā)酵菌的生長(zhǎng)，通過(guò)消耗氫氣，產(chǎn)甲烷菌將氫氣的分壓保持在足夠低的水平，使細(xì)菌得以生長(zhǎng)。也稱(chēng)為種間氫轉(zhuǎn)移，這種在人體腸道中跨微生物代謝交叉供給的機(jī)制是正常運(yùn)轉(zhuǎn)的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)鍵方面。盡管在近14 L的典型飲食中碳水化合物代謝產(chǎn)生了很多的氫，但是氫營(yíng)養(yǎng)生物如硫酸鹽還原菌、產(chǎn)乙酸菌、消耗氫的產(chǎn)甲烷菌仍能夠使大多數(shù)人的氫分壓保持較低的水平。氫營(yíng)養(yǎng)微生物將大部分氫轉(zhuǎn)化為甲烷，乙酸鹽或硫化氫，它們被吸收并被解毒（例如，硫化氫），被代謝（例如，乙酸鹽）或被呼出（例如，甲烷）。通過(guò)種間氫轉(zhuǎn)移，腸道中的氫營(yíng)養(yǎng)型微生物對(duì)群落的代謝輸出產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。定殖多行擬桿菌的小鼠，加入史密斯甲烷桿菌（產(chǎn)甲烷古生菌）后促進(jìn)了膳食多糖的發(fā)酵，導(dǎo)致血清乙酸，肝甘油三酯和脂肪儲(chǔ)存的增加。
2.3微生物對(duì)循環(huán)代謝產(chǎn)物的影響
微生物群影響著人類(lèi)健康和疾病的許多方面。微生物群落影響宿主健康方式之一是通過(guò)產(chǎn)生小分子。HMDB列出了在人類(lèi)糞便中發(fā)現(xiàn)的6000種代謝物(圖2)。盡管有很多豐富的數(shù)據(jù)集，但哪些宿主代謝物受微生物群的影響是非常復(fù)雜的，主要因?yàn)? (a)數(shù)據(jù)庫(kù)中厭氧微生物代謝產(chǎn)物和途徑的代表性不足；(b)有些人體內(nèi)沒(méi)有微生物代謝物，而有些人體內(nèi)的微生物代謝物則有幾個(gè)數(shù)量級(jí)的差異；(c)微生物代謝物受到宿主途徑的作用，可能掩蓋了它們的來(lái)源；(d)成為微生物底物的飲食和宿主來(lái)源的成分特征不佳。盡管存在這些局限性，研究人員還是采用了一些策略來(lái)闡明腸道微生物群對(duì)宿主代謝的貢獻(xiàn)。
圖2 人類(lèi)糞便中代謝物的化學(xué)相似性圖譜。節(jié)點(diǎn)代表代謝物;藍(lán)線表示化學(xué)相似性;橙色的線代表KEGG。
在探索微生物在宿主代謝中的作用的研究中，主要使用了三種策略: （a）無(wú)菌鼠與常規(guī)飼養(yǎng)的鼠的比較；（b）抗生素暴露前后動(dòng)物模型的比較；(c)結(jié)腸完整者與結(jié)腸缺失者的比較。為微生物對(duì)特定宿主代謝物的貢獻(xiàn)提供高質(zhì)量支持的研究少之又少，因此很難全面評(píng)估微生物對(duì)宿主代謝的貢獻(xiàn)。最近一項(xiàng)對(duì)有或沒(méi)有結(jié)腸的人的研究發(fā)現(xiàn)了大量新的結(jié)腸衍生溶質(zhì)，總結(jié)了目前已知的微生物代謝物。截至2019年3月，在宿主體內(nèi)循環(huán)的已命名的代謝物的數(shù)量，以及已被實(shí)驗(yàn)證明受結(jié)腸微生物影響的代謝物的數(shù)量大約是52（數(shù)據(jù)匯總在圖3中）。這個(gè)數(shù)量很大程度上被低估了，因?yàn)榇x組學(xué)技術(shù)并不會(huì)全面調(diào)查所有的化學(xué)類(lèi)別。而且在一個(gè)特定的代謝組學(xué)研究中，只有一小部分的總代謝物可以被識(shí)別，其余不能被識(shí)別的代謝物就稱(chēng)為“暗物質(zhì)”。以下總結(jié)了微生物群代謝產(chǎn)物對(duì)宿主代謝的貢獻(xiàn)。
圖3 代謝組學(xué)研究報(bào)道的依賴(lài)微生物群的代謝物。
2.3.1短鏈脂肪酸
盡管SCFAs對(duì)循環(huán)人體代謝組的貢獻(xiàn)有限，但這些分子代表了最重要的宿主微生物代謝相互作用。人結(jié)腸菌群生長(zhǎng)的底物包括內(nèi)源性粘蛋白和糖蛋白、蛋白質(zhì)、寡肽和逃避宿主消化的膳食多糖。人體結(jié)腸內(nèi)微生物發(fā)酵的主要產(chǎn)物是乙酸SCFAs、丙酸SCFAs和丁酸SCFAs。大多數(shù)測(cè)量顯示腸道內(nèi)的比率為60:20:20（乙酸鹽：丙酸鹽：丁酸鹽）。這些化合物聚集在遠(yuǎn)端GIT的管腔內(nèi)超過(guò)100毫米，產(chǎn)生的近95%的SCFAs被宿主吸收?？偟膩?lái)說(shuō)，飲食和內(nèi)源性結(jié)腸基質(zhì)的微生物代謝產(chǎn)生的SCFAs對(duì)人類(lèi)能量需求的貢獻(xiàn)估計(jì)為6-10%。
乙酸和丙酸在結(jié)腸中被迅速吸收，通過(guò)肝門(mén)靜脈運(yùn)輸?shù)礁闻K。同位素標(biāo)記表明，乙酸代謝迅速，有助于糖異生，進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)，是脂肪生成的底物。乙酸能夠在全身組織中代謝。相反，丙酸在肝臟中作為葡萄糖異生底物被大量代謝。肝對(duì)丙酸的轉(zhuǎn)化率高，但絕對(duì)值不明確。小鼠體內(nèi)的同位素標(biāo)記表明，腸道中62%的丙酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，而人類(lèi)猝死受害者的數(shù)據(jù)表明，丙酸鹽的提取率為30%。在活體外科患者中，丙酸鹽的肝臟SCFA消耗量明顯高于乙酸鹽或丁酸鹽，這也支持了乙酸和丙酸代謝的遠(yuǎn)端性質(zhì)。然而，盡管提取率很高，丙酸對(duì)人體葡萄糖需求的絕對(duì)貢獻(xiàn)可能很小，尤其是與反芻動(dòng)物相比，反芻動(dòng)物可能占50%以上。
相比之下，丁酸是近端代謝的首選底物。丁酸優(yōu)先被結(jié)腸細(xì)胞吸收并經(jīng)歷β-氧化，這一過(guò)程消耗氧氣并為結(jié)腸細(xì)胞提供養(yǎng)料。對(duì)大鼠離體腸細(xì)胞的研究表明，結(jié)腸細(xì)胞70-80%的氧利用是由于丁酸的β-氧化，細(xì)胞對(duì)丁酸的攝取率高于其他任何被測(cè)分解代謝底物。丁酸代謝對(duì)結(jié)腸細(xì)胞的重要性也已得到證實(shí)，無(wú)菌小鼠長(zhǎng)期缺乏丁酸，它們的代謝受損，自噬率升高，添加丁酸或產(chǎn)生丁酸的微生物可以挽救這些情況。在生物水平上，減少丁酸的結(jié)果已經(jīng)研究了40多年，但其直接導(dǎo)致的發(fā)病證據(jù)是有限的。除了SCFAs對(duì)從飲食中獲取能量的化學(xué)計(jì)量貢獻(xiàn)外，這些分子還通過(guò)其對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體的活性調(diào)節(jié)人類(lèi)代謝的各個(gè)方面，抑制組蛋白脫乙酰酶活性，改變脂肪酸氧化和脂解。由于SCFAs在近端和遠(yuǎn)端的消耗很快，SCFAs的信號(hào)和效應(yīng)功能可能比它們對(duì)能量?jī)?chǔ)存的貢獻(xiàn)更為重要。
2.3.2支鏈脂肪酸
BCFAs是由纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸降解產(chǎn)生的。這些途徑的最終產(chǎn)物包括異丁酸、2-甲基丁酸、異戊酸和異己酸。糞便中這些化合物的豐度低于SCFAs，但其濃度仍具有生理相關(guān)性。最近的研究表明，這些化合物對(duì)胃腸道細(xì)胞有局部作用，并影響宿主生理。例如，異戊酸可以被腸內(nèi)嗜鉻細(xì)胞上的化學(xué)感受器識(shí)別，進(jìn)而激活神經(jīng)元。這代表了腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)可以感知腸道內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物并改變諸如胃腸動(dòng)力等過(guò)程的機(jī)制。有證據(jù)表明，BCFA在宿主血清中積累，異戊酸的循環(huán)水平接近40μM。可以假定，這個(gè)值反映的純粹是微生物的貢獻(xiàn)，因?yàn)樵谌祟?lèi)亮氨酸代謝中的異戊酸中間體被認(rèn)為是存在線粒體中的異戊酸輔酶A。人類(lèi)線粒體異戊酸被認(rèn)為對(duì)健康人的循環(huán)沒(méi)有貢獻(xiàn)。但是，異戊酰輔酶A脫氫酶突變的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的異戊酸血癥。研究表明微生物BCFAs，尤其是異戊酸，對(duì)膽固醇合成很重要，調(diào)節(jié)丙酮酸的線粒體β-氧化，改變脂肪細(xì)胞的脂肪生成。宿主中的支鏈氨基酸代謝與肥胖、代謝綜合癥和糖尿病有關(guān)，因此推測(cè)來(lái)自微生物群的BCFAs可能對(duì)人體代謝產(chǎn)生重要影響。
2.3.3芳香酸
代謝組學(xué)研究旨在確定微生物對(duì)宿主代謝的貢獻(xiàn)，一致認(rèn)為許多芳香族化合物依賴(lài)于微生物群產(chǎn)生。依賴(lài)微生物群落的芳香化合物包含吲哚、酚和苯基(圖4)。這些化合物受到廣泛的宿主代謝的影響（例如硫酸化，葡萄糖醛酸化，氨基酸結(jié)合），而且在許多情況下，不能推斷出產(chǎn)生宿主代謝物的原始細(xì)菌產(chǎn)物。微生物產(chǎn)生芳香代謝物的來(lái)源包括非消化蛋白質(zhì)、黏液、腸道分泌物和脫落上皮細(xì)胞中的芳香氨基酸，以及來(lái)自水果、蔬菜、咖啡、茶和葡萄酒的膳食多酚和植物次生代謝產(chǎn)物。
芳香族氨基酸的代謝會(huì)產(chǎn)生尿毒癥毒素，例如吲哚酚硫酸鹽，對(duì)甲酚硫酸鹽（pCS）和苯乙酰基谷氨酰胺，它們的水平會(huì)隨著腎臟衰竭而升高，數(shù)據(jù)表明，在腎功能不全的情況下，它們會(huì)導(dǎo)致心血管疾病(CVD)。吲哚丙酸是一種由少數(shù)腸道細(xì)菌產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物，對(duì)宿主腸道屏障功能有重要影響。其他色氨酸代謝物，統(tǒng)稱(chēng)為吲哚，在調(diào)節(jié)損傷后的組織修復(fù)和腸道內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。
在細(xì)胞系或小鼠模型中，許多經(jīng)微生物修飾的膳食多酚化合物顯示出抗氧化活性或?qū)Π┌Y的保護(hù)作用。雖然這些研究可能對(duì)人類(lèi)健康有一定的意義，但這些分子與人類(lèi)癌癥發(fā)展之間的直接聯(lián)系尚未被證實(shí)。在人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一些豐富的尿液有機(jī)酸（馬尿酸和3-羥基馬尿酸）被認(rèn)為是來(lái)自于飲食中酚類(lèi)物質(zhì)的微生物代謝。然而，最近的研究使這一情況變得復(fù)雜，因?yàn)榻Y(jié)腸微生物似乎對(duì)小鼠和大鼠產(chǎn)生馬尿酸至關(guān)重要，但對(duì)人類(lèi)卻不是。這表明，對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)，內(nèi)源性來(lái)源的馬尿酸可能比嚙齒動(dòng)物更重要。這些結(jié)果還表明，將動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)推廣到人體生理學(xué)時(shí)，與宿主相關(guān)的微生物代謝產(chǎn)物差異是重要的考慮因素。
圖4 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物的種類(lèi)。腸道微生物群產(chǎn)生短鏈脂肪酸、支鏈脂肪酸、維生素、脂類(lèi)、胺和芳香族化合物，以及修飾膽汁酸和固醇。
2.3.4生物胺
在人體中發(fā)現(xiàn)的生物胺(BAs)有內(nèi)源性、飲食和微生物來(lái)源，它們介導(dǎo)多種多樣的生物活動(dòng)。例如，組胺是一種內(nèi)源性BA，是一種強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，由脫顆粒肥大細(xì)胞釋放，由過(guò)敏原結(jié)合免疫球蛋白E受體激活。酪胺是一種存在于奶酪中的BA，通常由單胺氧化酶（MAOs）代謝。在服用MAO抑制劑(MAOi)治療抑郁癥或帕金森病的患者中，大量攝入酪胺可引發(fā)危及生命的高血壓危象。一些腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生酪胺作為酪氨酸的脫羧產(chǎn)物，通常從人糞便中培養(yǎng)產(chǎn)生和消耗酪胺的菌株。微生物產(chǎn)生的酪胺對(duì)人體有什么影響還不清楚，但是酪胺可能導(dǎo)致高血壓的可能性是一個(gè)值得研究的課題。精胺是一種基于飲食、內(nèi)源性和細(xì)菌來(lái)源的物質(zhì)，它與免疫穩(wěn)態(tài)和維持健康的微生物群落有關(guān)。腸道中50%的優(yōu)勢(shì)硬壁菌似乎對(duì)精胺營(yíng)養(yǎng)缺陷，可能依賴(lài)于與產(chǎn)生精胺的細(xì)菌的共菌落?？偟膩?lái)說(shuō)，60年來(lái)人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到BAs的產(chǎn)生依賴(lài)微生物，但對(duì)其對(duì)健康的影響仍然知之甚少。
2.4微生物代謝產(chǎn)物對(duì)健康和疾病的影響
大腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵的最終產(chǎn)物或通過(guò)糞便排出，或被宿主吸收(圖5)。人體微生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵的開(kāi)放性問(wèn)題是了解哪些分子被吸收，以及它們?nèi)绾闻c人體近端和遠(yuǎn)端組織相互作用。對(duì)于被吸收的化合物，大致有兩種去路：能量代謝或解毒和排泄。被吸收的分子可以直接代謝，也可以被宿主解毒并排出體外。以下簡(jiǎn)要描述了由宿主催化的化學(xué)修飾(解毒或生物轉(zhuǎn)化)，介紹了一些經(jīng)過(guò)充分研究的宿主-微生物代謝相互作用的例子。
對(duì)進(jìn)入循環(huán)的外來(lái)生物(如藥物)的宿主修飾傳統(tǒng)上被稱(chēng)為集體解毒或生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，并分為I相或II相反應(yīng)。除了內(nèi)源性產(chǎn)生的化合物（如類(lèi)固醇）外，這些反應(yīng)還作用于飲食和微生物衍生的分子。第I相和第II相的酶都在身體各處的組織中表達(dá)，它們?cè)谏锖铣珊徒舛局邪l(fā)揮作用。這些酶在肝臟中的表達(dá)量最高，使身體能夠在攝入的代謝物進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)（所謂的首過(guò)消除）之前解毒。腸道微生物代謝物解毒的主要事件可以描述如下。首先，代謝物在腸上皮細(xì)胞的表面被吸收，進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)。腸和肝細(xì)胞均發(fā)生生物轉(zhuǎn)化（Ⅰ相和Ⅱ相）。在肝竇，肝細(xì)胞主動(dòng)和被動(dòng)地運(yùn)輸代謝產(chǎn)物通過(guò)其基底外側(cè)表面。I相和II相反應(yīng)(以及一般代謝)發(fā)生在肝細(xì)胞的胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中。修飾過(guò)的化合物返回到（a）竇腔，進(jìn)入循環(huán)并可能被腎臟清除，或（b）通過(guò)頂端膜返回到小管，在那里流入膽管，然后進(jìn)入十二指腸。化合物在腎臟或膽道中是否被清除，很大程度上取決于極化肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物特異性。通常，較大的化合物通過(guò)膽汁排出，較小的化合物進(jìn)入循環(huán)，最終由腎臟排出。
Ⅰ相主要發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，主要集中在胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。這些反應(yīng)將反應(yīng)性極性基團(tuán)引入目標(biāo)分子（通常是羥基、巰基或胺）?？梢酝ㄟ^(guò)水解、氧化或還原來(lái)實(shí)現(xiàn)，這三種轉(zhuǎn)化在Ⅰ相代謝中非常常見(jiàn)。最著名的I相酶是細(xì)胞色素p450酶，是一組單氧酶家族，能夠進(jìn)行一系列轉(zhuǎn)化。此外，乙醇脫氫酶、胺氧化酶、羧酯酶、黃素單加氧酶和其他酶對(duì)某些類(lèi)型的化合物也起著關(guān)鍵作用。
Ⅱ相的酶將親水性基團(tuán)與暴露功能基團(tuán)的目標(biāo)分子結(jié)合起來(lái)（無(wú)論是預(yù)先存在的還是通過(guò)Ⅰ相的酶獲得的），增加水溶性，并有助于腎和膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)。與Ⅰ相酶類(lèi)似，這些酶在體內(nèi)廣泛存在，但主要集中在肝臟和腎臟，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中。兩個(gè)II相反應(yīng)導(dǎo)致目標(biāo)分子的氨基酸共軛。首先，目標(biāo)羧酸與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合。然后，谷胱甘肽結(jié)合導(dǎo)致目標(biāo)物和半胱氨酸之間產(chǎn)生硫醚連接。谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步加工，谷氨酸和甘氨酸被裂解，剩下的半胱氨酸在肝臟和腎臟中進(jìn)行N-乙?；ㄐ纬闪蚧幔?。另外三個(gè)II相反應(yīng)結(jié)合非氨基酸分子，包括硫酸鹽和醇或胺結(jié)合（硫酸鹽化）、葡萄糖醛酸和親核原子（氧、氮、硫）結(jié)合（葡萄糖醛酸化）、以及乙?；头枷惆方Y(jié)合（乙酰化）。硫酸化、葡萄糖醛酸化、乙?；图谆枰せ畹妮o因子。氨基酸結(jié)合需要乙酰輔酶A或氨酰-tRNA合成酶激活目標(biāo)分子。以下簡(jiǎn)要介紹了微生物衍生分子與宿主代謝和生理相互作用的例子。
圖5 微生物代謝產(chǎn)物的吸收和消除途徑。分子在腸道內(nèi)產(chǎn)生，并被門(mén)脈循環(huán)吸收。肝臟代謝后，化合物或通過(guò)膽汁分泌回腸內(nèi)(肝內(nèi)循環(huán))，或進(jìn)入循環(huán)，被腎臟排出。
2.4.1對(duì)甲酚硫酸鹽
慢性腎病(CKD)的特征是腎臟腎小球?yàn)V過(guò)率的逐漸降低，并與全因死亡率的顯著增加相關(guān)。CKD的病因多種多樣，但是新出現(xiàn)的證據(jù)表明，微生物組可能會(huì)通過(guò)產(chǎn)生蛋白衍生的尿毒癥毒素來(lái)增強(qiáng)CKD的進(jìn)程。研究得最深入的微生物來(lái)源尿毒癥毒素之一是pCS，一種由酪氨酸衍生的宿主-微生物代謝物。生產(chǎn)對(duì)甲酚的途徑是從生產(chǎn)對(duì)羥基苯乙酸開(kāi)始的，首先是轉(zhuǎn)胺作用，接著是氧化脫羧作用。前兩個(gè)步驟由很多腸道細(xì)菌催化。然而，涉及對(duì)羥基苯乙酸脫羧酶的最后一步僅限于少量腸道細(xì)菌，主要來(lái)自?xún)蓚€(gè)屬，即消化鏈球菌和梭菌。微生物釋放的對(duì)甲酚被腸道吸收，并在肝臟和腸粘膜中硫酸化（主要）或葡萄糖醛酸化。血清中的pCS與白蛋白結(jié)合，依賴(lài)透析的終末腎病患者中，這種蛋白結(jié)合分子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常生理水平（10-100倍升高）。動(dòng)物模型和細(xì)胞分析表明，高濃度的pCS可能導(dǎo)致心血管和腎臟損傷。
2.4.2伊立替康
微生物共代謝的第二個(gè)例子說(shuō)明了腸肝循環(huán)及其對(duì)宿主的影響。伊立替康是一種用于靜脈注射的抗癌藥物。給藥后，它會(huì)被I相羧酸酯酶裂解以產(chǎn)生活性形式的藥物（稱(chēng)為SN-38），其中一部分被葡萄糖醛酸化作用（SN-38G）失活。SN-38G在膽汁中排出，經(jīng)腸道轉(zhuǎn)運(yùn)后，細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶（BGs）裂解葡萄糖醛酸并產(chǎn)生活性SN-38。在腸道中，微生物激活的SN-38導(dǎo)致40%的患者出現(xiàn)劑量限制性腹瀉。為了在不使用廣譜抗生素的情況下降低這種藥物的胃腸道毒性，Wallace等人設(shè)計(jì)了一種對(duì)腸道內(nèi)微生物有效的BG抑制劑。在小鼠模型中，BG抑制劑與伊立替康的聯(lián)合用藥顯著改善了與治療相關(guān)的腹瀉。因此，對(duì)微生物酶的特異性抑制可能是限制某些藥物副作用和提高治療效果的一種有價(jià)值的策略。
2.4.3三甲胺-N-氧化物。
三甲胺（TMA）通過(guò)食用魚(yú)類(lèi)或通過(guò)依賴(lài)微生物的膽堿和肉堿從飲食來(lái)源轉(zhuǎn)化進(jìn)入人體。膽堿轉(zhuǎn)化途徑涉及膽堿TMA裂解酶，由厭氧菌的cutC和cutD基因編碼。由此產(chǎn)生的TMA被肝黃素單加氧酶快速吸收并轉(zhuǎn)化為三甲胺-N-氧化物（TMAO）。然后進(jìn)入血液循環(huán)，最終進(jìn)入腎臟排泄。自1970年代以來(lái)，依賴(lài)腸道細(xì)菌產(chǎn)生TMA（及其與腎臟疾病的關(guān)系）已得到公認(rèn)，但最近大量研究關(guān)于TMA在CVD中的作用其再次受到關(guān)注。
流行病學(xué)研究表明，血清TMAO水平與CVD有密切關(guān)系。綜合TMAO研究(所有研究共19256名參與者)和主要不良心血管事件(MACE)的薈萃分析顯示，血清中TMAO高水平與血清中TMAO低水平相比，MACE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為1.63。由于研究方法不同，判斷TMAO升高的標(biāo)準(zhǔn)相差幾乎近20倍，但是敏感性分析表明，在所有研究中，總的結(jié)論-高TMAO與MACE相關(guān)-相當(dāng)可靠。此外，包括膽堿和肉堿在內(nèi)的TMA前體的血清水平相對(duì)危險(xiǎn)度比TMA略低(范圍為1.3至1.4)，即使在調(diào)整了共患病因素后也是如此，表明存在未知變量或TMAO的毒性作用低于檢測(cè)下限。但是，最近幾項(xiàng)包括大量參與者的研究未能發(fā)現(xiàn)與血清中前體豐度相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，因此關(guān)于這些前體的影響仍存在爭(zhēng)議。
目前尚不清楚TMAO是因果關(guān)系產(chǎn)生還是只是CVD的一個(gè)良好標(biāo)志物。在分子水平上，TMAO是一種重要的毒物，但其細(xì)胞受體或靶點(diǎn)尚不清楚。在血脂異常小鼠模型中，TMAO顯示出促動(dòng)脈粥樣硬化作用，增加泡沫細(xì)胞沉積、動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、白細(xì)胞粘附、炎性小體激活和絲裂原激活蛋白激酶的誘導(dǎo)。小鼠和人體的研究的數(shù)據(jù)也表明，TMAO與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，增強(qiáng)血小板聚集。然而，關(guān)于CVD中TMAO的因果關(guān)系仍有幾個(gè)重要的問(wèn)題沒(méi)有得到解答，這些問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究:(a)為何食用大量魚(yú)類(lèi)(TMA含量高)的人群不會(huì)增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)?(b)既然TMAO是腎清除的，并且隨著腎臟衰竭，TMAO的水平升高，那么TMAO升高是否可能是由于腎動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腎功能下降的結(jié)果，而不是動(dòng)脈粥樣硬化的原因?未來(lái)的研究將尋求這些問(wèn)題的答案。
2.4.4 吲哚
吲哚丙酸(Indolepropionic acid, IPA)是一種存在于哺乳動(dòng)物血液中的色氨酸衍生物，它的合成依賴(lài)于腸道細(xì)菌。IPA具有較強(qiáng)的自由基清除活性，并因其具有神經(jīng)保護(hù)功能而受到廣泛關(guān)注。最近的一項(xiàng)研究表明，IPA特異性地與孕烷X受體（PXR）結(jié)合，導(dǎo)致調(diào)節(jié)腸道通透性的基因上調(diào)，腸細(xì)胞腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)的下調(diào)。向經(jīng)抗生素處理的小鼠添加產(chǎn)生IPA的共生細(xì)菌(C. sporogenes)，可提高血漿IPA水平，并以依賴(lài)PXR的方式減少吲哚乙酸介導(dǎo)的結(jié)腸炎。這些結(jié)果表明，IPA能夠調(diào)節(jié)粘膜免疫系統(tǒng)，是炎癥性腸病的重要治療靶標(biāo)。IPA是由一個(gè)離散的基因簇編碼，該基因簇為三種芳香氨基酸還原代謝所必需。在一項(xiàng)研究中，控制小鼠IPA水平可以調(diào)節(jié)小鼠的胃腸通透性并改變免疫細(xì)胞譜。
其他幾種微生物衍生吲哚的特征是它們能夠與芳基烴受體(AhR)結(jié)合。這些分子包括吲哚、硫酸吲哚、吲哚乙酸、吲哚醛、吲哚乙醛、3-甲基吲哚和色氨酸。這些分子激活A(yù)hR促進(jìn)組織修復(fù)和白細(xì)胞介素(IL)-22介導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)。一些研究表明，炎癥性腸病患者的腸道菌群中，包括吲哚乙酸在內(nèi)的多種AhR配體的水平降低，而這種降低與這些患者AhR的活化降低相關(guān)。因此，表明這些共生衍生小分子能夠調(diào)節(jié)粘膜免疫系統(tǒng)，功能獨(dú)立于IPA和PXR，是炎癥性腸病的潛在重要治療靶點(diǎn)。
2.5通過(guò)腸道菌群促進(jìn)健康
越來(lái)越多的對(duì)微生物群落功能的研究揭示了代謝物對(duì)人類(lèi)健康和疾病的具體影響。隨著這些分子知識(shí)的擴(kuò)展和生物學(xué)機(jī)制的闡明，新的治療靶點(diǎn)將會(huì)出現(xiàn)。精確的健康策略需要測(cè)量一個(gè)人的代謝組，并將這些數(shù)據(jù)與微生物組的物種水平分析結(jié)合起來(lái)。這些數(shù)據(jù)將指導(dǎo)利用微生物組的相對(duì)可塑性來(lái)調(diào)節(jié)微生物代謝產(chǎn)物和促進(jìn)健康的策略。研究人員已經(jīng)在開(kāi)發(fā)控制微生物代謝物的策略，包括(a)改變微生物代謝的底物可用性；(b)通過(guò)飲食調(diào)節(jié)物種組成；(c)使用所謂的“給病菌下藥”的方法；(d)開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)益生菌；(e)組成微生物群；(f)進(jìn)行糞便菌群移植。這些策略基于分子特異性，從以單一微生物中的一種酶為靶點(diǎn)的藥物療法到替代大部分微生物群代謝活動(dòng)的糞便移植。找到有效的策略取決于對(duì)微生物和宿主代謝的了解。這與宿主修飾化合物尤其相關(guān)，因?yàn)樵趧?dòng)物模型中控制代謝物通量的化合物在人體內(nèi)可能由于I相和II相代謝的不同而無(wú)法做到這一點(diǎn)。可靠的數(shù)據(jù)表明，微生物代謝的調(diào)節(jié)可以用來(lái)治療疾病。
兩個(gè)獨(dú)立的研究報(bào)告證實(shí)，膽堿TMA裂解酶抑制劑在體外對(duì)產(chǎn)生TMA的微生物、糞便懸浮液以及CVD和血栓形成的動(dòng)物模型具有一定的作用。通過(guò)減少微生物TMAO的產(chǎn)生，有可能減少TMAO水平升高的CVD患者的心血管不良事件。這種給病菌下藥的方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，抑制劑可以在感興趣的途徑上選擇性地發(fā)揮作用，與廣譜抗生素不同，它們會(huì)使群落中的其他微生物保持完整。
硫酸吲哚是一種來(lái)源于微生物吲哚的尿毒癥毒素，在腎功能惡化的患者體內(nèi)大量積聚。Devlin等人用小鼠模型證明可以通過(guò)飲食或服用益生菌來(lái)調(diào)節(jié)產(chǎn)生吲哚的微生物。使用多糖可以提高非吲哚類(lèi)菌株的適應(yīng)能力，從而降低尿中硫酸吲哚氧基的水平。在常規(guī)小鼠微生物群中，開(kāi)發(fā)了調(diào)節(jié)硫酸吲哚酚水平的策略，表明在復(fù)雜的微生物群中重新規(guī)劃硫酸吲哚氧酚水平是可行的。
合成生物學(xué)家正在利用腸道微生物群來(lái)解決一些IEMs。Synlogic最近的兩篇論文報(bào)道了用于治療苯丙酮尿癥和高氨血癥的藥物的動(dòng)物研究和人類(lèi)安全性研究。他們利用大腸桿菌設(shè)計(jì)了苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為反式肉桂酸（用于苯丙酮尿癥）或氨轉(zhuǎn)化為精氨酸（用于高氨血癥）的整個(gè)途徑（包括轉(zhuǎn)運(yùn)體、調(diào)節(jié)器和催化酶）。作為一種生物保護(hù)策略，這些菌株被設(shè)計(jì)為營(yíng)養(yǎng)缺陷型胸苷。口服合成細(xì)菌導(dǎo)致代謝性疾病小鼠模型中靶分子（氨或苯丙氨酸）的劑量依賴(lài)性下降。此外，當(dāng)給健康人服用這些益生菌時(shí)，這些益生菌通常耐受性良好，在最高劑量下有一定的副作用，包括輕度到中度的惡心和嘔吐。這些研究證明了利用腸道微生物代謝治療人類(lèi)代謝疾病的能力。
原文網(wǎng)址：https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-020117-043559
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