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簡介

腸道是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中寄居著密集而多樣的細菌群落，也稱為腸道菌群，它與宿主共同進化，形成了一種共生的關系。越來越明顯的是，菌群失調也即復雜生態(tài)系統(tǒng)中平衡的喪失與人類的許多疾病有關。腸道菌群對宿主生理功能有著重要影響，包括代謝和營養(yǎng)平衡，免疫系統(tǒng)的成熟和激活，甚至是大腦活動。這些效應是由細胞相互作用和由微生物產生或宿主分子轉化得來的代謝產物介導的。腸道菌群被認為是一個真實存在的內分泌器官，其產生的分子能夠與宿主的生理機能相互作用并在局部和遠的層面引發(fā)反應。任何干擾宿主-腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡的手段都可能是疾病發(fā)病機制的起始或強化因素。大量的代謝物驅動著宿主和它的菌群之間的穩(wěn)態(tài)平衡。目前研究最多的三種代謝物分別為（1）由細菌酵解纖維產生的短鏈脂肪酸；（2）經由肝臟產生并通過腸菌轉化影響宿主的膽汁酸；（3）本綜述討論的色氨酸代謝物。

本文我們縱觀了腸道菌群影響色氨酸代謝的最新研究進展，特別關注了其在生理和疾病條件下的影響。除了通過腸道菌群直接將色氨酸轉化為生物活性分子之外，我們還討論了腸道菌群調控宿主在腸道內的色氨酸代謝。

色氨酸：來源和產物

色氨酸是一種必需的芳香族氨基酸，在20種常見的氨基酸中，色氨酸的分子質量最大。盡管色氨酸是蛋白質和細胞中最不豐富的氨基酸，但它是大量微生物和宿主代謝物的生物合成前體。特定細菌產生色氨酸的能力已經被我們認識了一個世紀且在工業(yè)中得到了廣泛的應用。盡管一些細菌，如大腸桿菌，能夠產生色氨酸，但沒有數據支持細菌衍生的色氨酸在人類生理上的有重要的作用。由于動物細胞無法產生色氨酸，所以人類依賴于外源性，主要是飲食攝入。色氨酸常見的天然食物來源包括燕麥、香蕉、西梅干、牛奶、金槍魚、奶酪、面包、家禽、花生和巧克力。世界衛(wèi)生組織將推薦的色氨酸攝入量設定為每天4毫克/公斤，而且迄今為止，飲食中過量色氨酸的不良影響還未被報道過。

腸道色氨酸代謝：信號通路和生理功能

色氨酸在胃腸道的代謝主要有三個途徑：（1）經由腸菌直接轉化色氨酸為幾種分子，包括芳基烴受體（AhR）的配體;（2）通過吲哚胺2,3-二氧合酶（IDO）1作用的免疫和上皮細胞的犬尿氨酸通路（KP）和（3）通過色氨酸羥化酶1（TpH1）作用的腸嗜鉻細胞的血清素（5-羥色胺）的生產途徑，圖1。

圖1 宿主色氨酸代謝受到腸道菌群調控

色氨酸經由腸道菌群的直接代謝

腸道內的色氨酸代謝包括經由腸菌直接轉化的幾種分子，如吲哚及其衍生物。許多吲哚的衍生物，如吲哚（IAld），吲哚-3-乙酸（IAA），吲哚-3-丙酸（IPA），吲哚-乙醛（IAAld）和吲哚-丙烯酸，都是AhR的配體。AhR信號被認為是屏障免疫反應的關鍵組成部分，因此對腸道內穩(wěn)態(tài)至關重。AhR信號有助于腸上皮細胞的更新和腸粘膜屏障的完整性，并且其作用于許多種類的免疫細胞，如上皮內淋巴細胞、Th17細胞、先天性淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞（DCs）和中性粒細胞。AhR是由飲食分子和外源性物質直接激活的。此外，許多AhR配體受細胞色素p450家族蛋白的調控，如Cyp1A1，它是AhR轉錄的直接靶點。

然而，腸菌代謝作用在腸道AhR活動中占重要地位。事實上，無菌或經抗生素處理的小鼠腸道內容物缺乏AhR激動劑。只有少數能夠產生AhR配體的菌種已被發(fā)現，如消化鏈球菌和乳酸菌，仍有許多菌種還有待被發(fā)現。色氨酸代謝途徑已經在一些人的腸道菌群中被識別，如產芽胞梭狀芽胞桿菌，它可以實現脫羧基從而導致神經遞質色胺的產生。此外，這種菌種還擁有氧化和還原的途徑，并導致了吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）的產生，這兩種Trp代謝物對腸道滲透性和宿主免疫都有影響。在大腸桿菌中發(fā)現了色氨酸和吲哚的主動轉運蛋白。色氨酸酶是大腸桿菌和乳酸桿菌編碼的，其能將色氨酸代謝為吲哚，但是在進一步的吲哚代謝中涉及到的微生物酶途徑，以及其他菌種對吲哚的影響，還有待進一步探索。吲哚也是一種菌種間的信號分子，它能夠控制細菌生理的各個方面，如抗生素耐藥性、孢子形成和生物膜形成。在非吲哚產生菌中，吲哚及其衍生物具有明顯的抑制群體感應和調節(jié)毒性因子的作用，圖2。

圖2 色氨酸代謝為5-羥色胺、犬尿氨酸和吲哚/芳烴受體的途徑

犬尿氨酸途徑

吲哚胺2,3-雙加氧酶1是犬尿氨酸代謝途徑的限速酶，并將色氨酸代謝成犬尿氨酸和下游產物如喹啉酸、煙酸、腺嘌呤二核苷酸和犬尿喹啉酸。腸道菌群在提高吲哚胺2,3-雙加氧酶1活性過程中的關鍵作用早被清楚地闡明。犬尿氨酸終產物和宿主許多生物進程密切相關，如神經傳遞、炎癥和免疫應答。此外，一些代謝物在腸道中可以發(fā)揮特殊作用。就犬尿喹啉酸而言，它的濃度沿著胃腸道逐漸上升，具有粘膜保護和免疫調節(jié)作用，可能通過與主要表達在上皮細胞和免疫細胞的G蛋白偶聯(lián)受體結合發(fā)揮效應的。色氨酸2，3-雙加氧酶和吲哚胺2,3-雙加氧酶2是另外兩個將色氨酸代謝成犬尿氨酸的酶，但這兩個酶在腸道中不表達，在這里我們也不討論。此外，腸道細菌也可以編碼一些類似真核細胞犬尿氨酸途徑的酶，并產生犬尿氨酸以及具有神經毒性的下游產物如3-羥基氨基苯甲酸。

5-羥色胺途徑

5-羥色胺是色氨酸通過羥化酶2產生的一種重要的神經遞質。然而，超過90%的5-羥色胺是在腸道產生的，特別是由腸嗜鉻細胞產生的。色氨酸通過羥化酶1產生5-羥色氨酸，并進一步代謝成5-羥色胺。在生理條件下，外周5-羥色胺不進入血腦屏障。外周5-羥色胺通過激活5-羥色胺受體，進而對宿主生理發(fā)揮廣泛的作用。5-羥色胺作為一種腸道產生的重要分子可以將信號從腸道傳遞到外在或內在神經元并影響腸蠕動、分泌、血管舒張和營養(yǎng)吸收。此外，表達于腸上皮細胞和基底膜的5-羥色胺選擇性再攝取轉運蛋白可以像海綿一樣消除腸嗜鉻細胞產生的5-羥色胺。

5-羥色胺主要由腸道菌群產生，通過無菌老鼠實驗可以發(fā)現5-羥色胺生成減少并且血液中的濃度降低。腸道菌群產生5-羥色胺的機制尚未明確，但一種可能的機制是短鏈脂肪酸刺激了羥化酶1的表達。一些次級膽汁酸如膽酸可以刺激5-羥色胺的合成。

色氨酸代謝紊亂

在過去的幾十年中，腸道菌群和很多西式生活相關的疾病密切相關，如炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、代謝綜合征以及相關的并發(fā)癥如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化還有焦慮、抑郁和自閉癥。許多這些疾病都受到色氨酸代謝終產物的影響，這說明腸道菌群的致病機制部分是因為色氨酸代謝失調，圖3。

圖3 色氨酸代謝失調導致疾病

炎癥性腸病和腸道免疫

炎癥性腸病的腸道菌群改變已被證實，多個重量級刊物已經明確了色氨酸代謝失調和腸道微生物有著潛在的聯(lián)系。我們最近發(fā)現炎癥性腸病患者腸道芳烴受體的配體的減少，并受遺傳因素影響，并且腸組織的芳烴受體的表達減少。潰瘍性結腸炎的血清吲哚丙酸含量減少。過度激活腸道和全身吲哚胺2,3-雙加氧酶1，可能反映免疫系統(tǒng)激活。急性炎癥性腸病患者的吲哚胺2,3-雙加氧酶1的活力更強，并且血清色氨酸和C反應蛋白的水平更低。炎癥性腸病患者的5-羥色胺通路的激活是有爭議的，克羅恩病患者的限速酶羥化酶1和腸道5-羥色胺水平被報道上升，但絕大部分研究是相反的結果。

色氨酸代謝的改變導致了炎癥性腸病。小鼠實驗證明芳烴受體的缺乏可以加重T細胞轉移或化學性葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎的嚴重程度。在這些模型中，芳烴受體的缺乏促進了結腸炎部分是因為改變了白介素22的產生，一種關于腸道穩(wěn)態(tài)很重要的細胞因子。我們團隊證明了缺乏一種半胱氨酸天冬氨酸酶募集結構域9的炎癥性腸病易感基因且伴有腸道菌群失調的小鼠，難以催化色氨酸成為芳烴受體的配體，最終導致了白介素22的釋放減少。人類實驗也發(fā)現芳烴受體的激活減少了促炎因子IFN-γ的生成，并增加了炎癥性腸病患者固有層單核細胞IL-22的生成。此外，葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠的血清吲哚和吲哚丙酸的含量下降，這在人類潰瘍性結腸炎實驗中也同樣地發(fā)現了，這暗示了口服吲哚丙酸對這些模型具有保護作用。

犬尿氨酸途徑的改變可能參與了炎癥性腸病的發(fā)病，吲哚胺2,3-雙加氧酶1缺乏的小鼠更加易感炎癥性腸病，吲哚胺2,3-雙加氧酶1缺乏的小鼠更加易感炎癥性腸病，這種缺乏吲哚胺2,3-雙加氧酶1的病例損傷和和促炎因子的激活有關，但具體機制不明。代謝通路的改變導致了缺乏抗炎代謝物，像犬尿喹啉酸可能參與了抗炎，但仍然需要進一步證明。

缺乏色氨酸羥化酶1和使用5羥色胺合成抑制劑對氯苯丙氨酸的化學誘導的結腸炎小鼠癥狀得到減輕。這暗示了5-羥色胺加重了腸道炎癥。綜上所述，這些數據表明色氨酸的改變可能在炎癥性腸病中起到積極作用。微生物的能力受損使得芳烴受體激動劑不足，這也充分說明了腸道微生物直接影響宿主生理。

腸易激綜合征

雖然腸易激綜合征的病因尚不清楚，但至少對某些患者來說，腸道微生物群在其發(fā)病機制中的作用是值得考慮的。此外，還可能與色氨酸代謝失調有關，腸易激綜合征患者血清犬尿氨酸濃度升高，外周吲哚胺2,3-雙加氧酶1活性與腸易激綜合征患者嚴重程度呈正相關。腸動力的改變與5-羥色胺代謝異常有關，其也是腸易激綜合征的主要特征之一。與健康對照組相比，腸易激綜合征患者直腸活檢組織中羥化酶1和5-羥色胺選擇性再攝取轉運蛋白的表達水平降低，此外，以便秘和腹瀉為主的腸易激綜合征可分別降低和增加結腸5-羥色胺含量。5-羥色胺的多向作用與其受體的多樣性有關，這些受體能夠觸發(fā)特定器官的特定功能。5-羥色胺3和5-羥色胺4亞型在胃腸道中表達最多，與內臟傷害性和運動障礙聯(lián)系在一起。5-羥色胺的作用已經被開發(fā)成為治療的靶點，使用5-羥色胺3受體拮抗劑和5-羥色胺4受體激動劑分別對腹瀉型和便秘型腸易激惹綜合征有一定的療效。

然而，令人不安的中樞5-羥色胺作用可能受到腸道微生物的調節(jié)，也可能參與腸易激綜合征發(fā)病過程。腸道菌群對5-羥色胺的產生和對腸道運動的影響已在小鼠身上得到證實。并提示腸易激綜合征的發(fā)病機制部分與微生物對5-羥色胺產生的功能失調控制有關。

代謝綜合征與肥胖

在患有代謝綜合征的人類患者中，已報道2,3-雙加氧酶1過度激活，血清犬尿氨酸水平升高，犬尿氨酸與色氨酸比值與肥胖、代謝綜合征、體重指數和血甘油三酯相關。代謝綜合征患者循環(huán)5-羥色胺水平下降，與體重指數和體脂呈負相關。

微生物群通過色氨酸轉化產生的幾種吲哚衍生物可能在代謝綜合征的發(fā)病機制中起作用。吲哚本身可以刺激腸內分泌細胞產生胰高血糖素樣肽-1，胰高血糖素樣肽-1可以刺激胰腺β細胞分泌胰島素。這種機制包括快速抑制電壓門控的鉀離子通道刺激胰高血糖素樣肽-1的分泌，但受到ATP合成的控制。

吲哚在肝臟也被吸收并代謝成吲哚硫酸鹽。在腎功能衰竭期間，這種代謝物積累，其促炎和氧化作用與動脈粥樣硬化、動脈硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制有關，這些并發(fā)癥在慢性腎功能衰竭患者中表現得尤為突出。硫酸吲哚鹽在正常腎功能患者中的作用仍有待確定。犬尿氨酸途徑也與動脈粥樣硬化有關。在小鼠模型中，2,3-雙加氧酶1缺乏，通過調節(jié)IL-10的產生而減少動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。

這些病理描狀態(tài)下的低度慢性炎癥可能導致吲哚胺2,3-雙加氧酶1的激活。犬尿氨酸途徑的過度激活也可能參與低度炎癥狀態(tài)下胰島素抵抗的發(fā)生，如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人類和實驗數據表明，黃嘌呤酸和其他產品對胰島素的產生和釋放以及對靶組織的影響具有有害影響。

大腦中產生的5-羥色胺會引起飽腹感，但在微生物直接影響下產生的5-羥色胺不會跨越血腦屏障。然而，色氨酸和直接的5-羥色胺前體5-羥色氨酸確實穿過血腦屏障，從而間接地調節(jié)中樞5-羥色胺的產生和功能。此外，外周5-羥色胺影響宿主代謝，而不受任何中樞效應的影響：腸源性5-羥色胺能夠誘飽腹感，其水平在禁食期間增加，并促進脂肪組織中的脂解和肝細胞內的糖異生，有利于控制異常血糖。隨后，給予高脂肪飲食的基因小鼠通過這樣的機制保護其免受肥胖、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝的影響，這一機制涉及更多的熱源性棕色脂肪組織的能量消耗。然而，這些結果可能不適用于棕色脂肪組織豐度較低且隨年齡增長而減少的成人。此外，人類的肥胖與外周5-羥色胺減少有關，表明其在發(fā)病機制中具有復雜的作用。用小鼠模型研究了芳烴受體在代謝綜合征中的作用，但尚未得到明確的結論，這可能與其在代謝綜合征發(fā)病機制中所表達的多種細胞(腸細胞、肝細胞和免疫細胞)的多重效應有關。

感染性疾病

腸道微生物群產生色氨酸衍生的芳烴受體激動劑在保護粘膜念珠菌病(一種由念珠菌引起的真菌感染)方面發(fā)揮著重要作用，其潛在機制包括產生IL-22，這是真菌的定植抗藥性中的一種關鍵細胞因子。同樣，由于細胞色素P450調控失調而導致芳烴受體配體的降解以及芳烴受體的缺失，導致更容易感染檸檬酸桿菌?；謴湍c道芳烴受體活性可逆轉這兩種病原體的易感性，突出了平衡的色氨酸代謝在腸內穩(wěn)態(tài)和感染應答中的重要性。不依賴于芳烴受體配體的產生，局部色氨酸代謝可能是宿主與微生物相互作用的適應性成分。某些病原體(如細胞內細菌衣原體和利什曼原蟲)引起的TRP缺陷是CD4 T通過過度激活吲哚胺-2，3-雙加氧酶限制感染，限制色氨酸的犬尿氨酸通路，從而控制細菌生長。一些細菌，如結核分枝桿菌，通過在應激條件下合成自己的色氨酸來逃避CD4介導的防御。這種機制尚未在腸道中描述，但可能與病原體-微生物-宿主相互作用有關。

神經精神異常

腸道微生物群影響大腦，可能部分通過調節(jié)循環(huán)的色氨酸可利用性，參與神經精神障礙。雖然血腦屏障的選擇性很強，但色氨酸和犬尿氨酸能通過血腦屏障，對神經遞質的代謝有顯著的影響。它們通過作用于谷氨酸受體(在記憶功能中很重要的受體)而對大腦化學產生不同的影響。事實上，這些代謝物可分別通過減少或增加細胞外谷氨酸水平發(fā)揮作用，這已被證明與焦慮和壓力相關的疾病有關。在這種情況下，外周的吲哚胺-2，3-雙加氧酶被激活，特別是炎癥情況下，可能遠程影響這些腦過程，盡管所涉及的機制尚不清楚。近年來，被認為是全球最嚴重的神經發(fā)育疾病之一的自閉癥的發(fā)病機制涉及腸道微生物群的改變。此外，自閉癥患者改變了色氨酸代謝，其特征是血漿和尿液中色氨酸水平降低、高吲哚胺-2，3-雙加氧酶活性和高5-羥色胺血液水平。

一項模擬自閉癥綜合征小鼠的實驗調查報告稱，小腸和大腸粘膜5-羥色胺減少了50%，腸道轉運時間和某些細菌類群的豐富程度之間存在一定的相關性。這些結果與自閉癥患者經常出現的便秘是一致的。因此，如果在患有自閉癥的人中證實了5-羥色胺的腸道低產量，那么在這些患者中觀察到的5-羥色胺血液水平升高的來源必須在腸道外。除了5-羥色胺之外，其他的色氨酸代謝途徑也可能參與其中。此外，芳烴受體信號也可能參與其中，因為編碼芳烴受體核轉運子的基因多態(tài)性與自閉癥的嚴重程度有關，該基因能結合和促進芳烴受體的功能。

新出現的證據也涉及抑郁癥的微生物群-腸-腦軸。腦內5-羥色胺的有效性降低是抑郁癥發(fā)病機制中的一個重要特征。在吲哚胺-2，3-雙加氧酶通路過度激活的情況下，例如在慢性炎癥性疾病或丙型肝炎干擾素治療的患者中，色氨酸被大量轉用于犬尿氨酸的產生，導致大腦色氨酸和5-羥色胺缺乏，隨后導致抑郁。對于肥胖癥中的抑郁也存在類似的假設，這種情況也以慢性炎癥和酶激活為特征。在因飲食攝入不足而導致色氨酸缺乏的情況下，觀察到了類似的效果，這支持了色氨酸耗竭在抑郁癥中的作用。

色氨酸代謝：從失調到臨床機遇

由于色氨酸代謝受到病理狀態(tài)的影響，可以采用色氨酸及其代謝物作為臨床診斷和預后的生物標志物，例如可以使用血漿色氨酸及犬尿喹啉酸水平預測住院患者心血管不良結局事件。

除了作為生物標志物，色氨酸代謝物的生物學效應以及疾病狀態(tài)下的改變提示其可能是治療的靶點，通過色氨酸代謝物的直接作用或者靶向受體或者間接操控腸道菌群。例如，口服乳桿菌可以促進芳烴受體配體的產生，可以改善基因誘導的結腸炎的癥狀。同樣的，羅伊乳桿菌可以通過產生吲哚-3-乳酸重新編碼上皮細胞內CD4+T細胞成為免疫調節(jié)CD4+CD8aaT細胞。在吲哚胺2,3-雙加氧酶過度激活的情況下，降低了胃腸道色氨酸含量導致了芳烴受體配體的減少。如DSS誘導的小鼠結腸炎中，通過補充色氨酸，恢復腸道菌群產生的芳烴受體的配體水平能減輕結腸炎的嚴重程度。

這種類型的手段也適用于其它炎癥疾病，如多發(fā)性硬化等病癥。在一個腦脊髓炎小鼠模型補充色氨酸或衍生物，顯示出增強的干擾素抑制效應，并抑制中樞神經系統(tǒng)炎癥。吲哚硫酸鹽可以成為腎臟疾病中強有力的靶點，最新一項研究表明通過操控飲食和工程菌可以操控吲哚硫酸鹽水平。基于腸道菌群調控吲哚胺2,3-雙加氧酶1和5羥色胺通路的手段是很吸引人的，也需要進一步發(fā)展。迄今為止，大量代謝色氨酸的微生物及其相關的生化通路仍需要進一步描述，而這項任務復雜的因素包括色氨酸代謝物種類繁多，微生物的種類復雜，這些障礙可以用高靈敏度和/或高通量來解決，特別是代謝組學和宏基因組學。一旦這方面的難題被攻克，人們就可以使用天然微生物、基因工程菌、或更直接地使用微生物產物調節(jié)色氨酸代謝，可以單獨或結合上述手段進行疾病的治療。