一、成果短訊：
2018年10月15日，愛爾蘭都柏林三一學(xué)院 John V. Reynolds的團(tuán)隊(duì)在國際期刊Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology 發(fā)表了題為“ Obesity and gastrointestinal cancer: the interrelationship of adipose and tumour microenvironments“ 的文章，報(bào)道了肥胖與胃腸道癌：脂肪與腫瘤微環(huán)境的相互關(guān)系的研究成果。
二、內(nèi)容概要：
人們已經(jīng)越來越認(rèn)識到肥胖與許多癌癥類型之間存在關(guān)聯(lián)，但是對肥胖的各種局部和系統(tǒng)影響是如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）中腫瘤發(fā)生，腫瘤發(fā)展和治療反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞和非細(xì)胞的機(jī)制知之甚少。
TME是復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境，其中腫瘤與血管，免疫細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，骨髓衍生的炎性細(xì)胞，信號分子和細(xì)胞外基質(zhì)一起存在。肥胖，特別是內(nèi)臟肥胖，可能加劇與脂肪微環(huán)境和TME相關(guān)的主要通路的失調(diào)，其相互作用促進(jìn)處于上皮細(xì)胞中的癌發(fā)生。肥胖的腫瘤促進(jìn)作用可以在局部水平以及通過與脂肪組織炎癥相關(guān)的循環(huán)炎癥，生長因子和代謝介質(zhì)以及旁分泌和自分泌作用系統(tǒng)地發(fā)生。這篇綜述探討了內(nèi)臟肥胖與胃腸癌相關(guān)的主要途徑，包括炎癥，缺氧，基質(zhì)和免疫細(xì)胞功能改變，能量代謝和血管生成。
亮點(diǎn)
流行病學(xué)證據(jù)表明，肥胖是胃腸道多個部位癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，包括食道，肝臟，結(jié)腸，胃賁門和胰腺。
肥胖的免疫，代謝和炎癥相關(guān)特性越來越被了解，但它們?nèi)绾斡绊懓[瘤細(xì)胞，血管，免疫細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的腫瘤微環(huán)境（TME）的機(jī)制仍不清楚。
肥胖個體的脂肪組織中脂肪干細(xì)胞增加; 在小鼠模型中，這些細(xì)胞遷移到腫瘤部位并分化成可能影響TME的細(xì)胞類型。
TME內(nèi)的間質(zhì)纖維化可以影響細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)，上皮細(xì)胞形態(tài)和干細(xì)胞分化。脂肪細(xì)胞干細(xì)胞可能是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的來源，肥胖可能在腫瘤內(nèi)與纖維化相關(guān)的信號中起作用。
TME中的代謝重編程與肥胖，缺氧和血管生成相關(guān)。這些過程緊密相關(guān)，是一個潛在的靶點(diǎn)，不僅影響腫瘤而且影響TME內(nèi)的免疫或炎性細(xì)胞。
肥胖癥治療學(xué)或代謝手術(shù)與肥胖患者的代謝特征改善和癌癥發(fā)展的顯著降低有關(guān)。
三、綜述內(nèi)容：
表1 | 高BMI時胃腸癌的相對風(fēng)險(xiǎn)。來自國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）工作組報(bào)告的meta分析數(shù)據(jù)
圖1 | 肥胖中的腫瘤微環(huán)境。肥胖狀態(tài)下的腫瘤微環(huán)境的特征在于增加的脂肪細(xì)胞衍生的干細(xì)胞（ASCs）的數(shù)量。還存在增加的成纖維細(xì)胞數(shù)量和增加的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積以及不同免疫細(xì)胞群的數(shù)量和活化的增加。 ASCs可以分化為成纖維細(xì)胞，并且這一過程可能由腫瘤細(xì)胞分泌的因子促進(jìn)，例如轉(zhuǎn)化生長因子-β或血小板衍生的生長因子。肥胖刺激間質(zhì)纖維化，并且在肥胖小鼠的腫瘤中注意到ECM機(jī)制的改變。ASC衍生的促血管生成因子也可能影響腫瘤血管分布。肥胖小鼠與瘦鼠相比，腫瘤血管分布增加，特別是在富含ASC的細(xì)胞縫隙中，其中與血管和脂肪細(xì)胞相鄰的細(xì)胞的增殖指數(shù)增加。 MSC，間充質(zhì)干細(xì)胞。
圖3 |瘦與肥胖大網(wǎng)膜，肝臟和血液中的免疫細(xì)胞組成。網(wǎng)膜的瘦脂肪組織的特征在于富含抗炎先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，包括CD4 + T輔助2（TH2）細(xì)胞，恒定自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和M2巨噬細(xì)胞，可以保持局部穩(wěn)態(tài)。在肥胖的大網(wǎng)膜中，由于缺氧，細(xì)胞應(yīng)激和釋放游離脂質(zhì)的肥大脂肪細(xì)胞破裂，這種體內(nèi)平衡被破壞。因此，促炎免疫細(xì)胞積累，包括CD4 + TH1和CD8 + T細(xì)胞，自然殺傷（NK）細(xì)胞，B細(xì)胞，M1巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。隨著炎癥細(xì)胞的這種浸潤，促炎細(xì)胞因子，脂肪細(xì)胞因子和趨化因子通過門靜脈系統(tǒng)釋放到血液中并直接進(jìn)入肝臟，這增加了局部和全身炎癥以及通常居于健康瘦肝和血液中的免疫細(xì)胞群的變化。 CCL，CC-趨化因子配體; CRP，C-反應(yīng)蛋白; MAIT，黏膜相關(guān)恒定的T淋巴細(xì)胞。
圖4 | 脂肪細(xì)胞，干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用。 在腫瘤微環(huán)境（TME）中產(chǎn)生的趨化因子，例如CXC-趨化因子配體1（CXCL1），CXCL8，CXC-趨化因子受體4（CXCR4）和CC-趨化因子受體2（CCR2），脂肪來源干細(xì)胞(ASCs)從脂肪組織中獲得，也可能從骨髓107中獲得。 ASCs既作為脂肪細(xì)胞的來源（分化時），又作為脂肪因子，細(xì)胞因子和血管生成因子的來源，其反過來可能影響TME。 脂肪細(xì)胞也以旁分泌方式起作用，通過促進(jìn)血管生成，腫瘤纖維化，改變的細(xì)胞外基質(zhì)力學(xué)和信號傳導(dǎo)等機(jī)制來分泌有利于腫瘤發(fā)展的因子。
圖5 |癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境（TME）的基質(zhì)細(xì)胞，其源自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）并且還可能來自脂肪來源的干細(xì)胞（ASCs）。 CAFs可能通過雙向串?dāng)_受到ASCs的影響，因此ASCs在CAF產(chǎn)生的因子的影響下遷移到TME，并且ASCs引起駐留的靜止成纖維細(xì)胞激活成CAFs。 ASCs的促腫瘤作用（生長因子，血管生成因子，炎癥因子和缺氧因子的分泌）可能通過CAFs介導(dǎo)，而不是由ASCs直接介導(dǎo)。 CAFs分泌和重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），但它們也分泌許多因子，如生長因子和促血管生成因子，這些因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動和增殖以及腫瘤血管生成的增加。 CAFs通過產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）和乳酸脫氫酶（LDH）以及導(dǎo)致對局部免疫細(xì)胞浸潤和腫瘤細(xì)胞的影響的炎性細(xì)胞因子而導(dǎo)致炎性和代謝失調(diào)TME。 CAFs，可能具有浸潤性免疫細(xì)胞，也可能在腫瘤纖維化的發(fā)展中起作用，這一因素被認(rèn)為是有利于通過生長因子或ECM組分促進(jìn)癌性上皮細(xì)胞的持續(xù)存在。肥胖的小鼠模型顯示TME內(nèi)纖維化增加和ECM機(jī)制改變，進(jìn)而影響局部腫瘤細(xì)胞。 HGF，肝細(xì)胞生長因子; IGF，胰島素樣生長因子; PDGF，血小板衍生生長因子; TGFβ，轉(zhuǎn)化生長因子-β; VEGF，血管內(nèi)皮生長因子
圖6 | 肥胖脂肪組織與腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞過程之間的聯(lián)系。除了調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素水平之外，肥胖狀態(tài)導(dǎo)致發(fā)炎的脂肪組織刺激脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌許多炎癥，代謝和血管生成的介質(zhì)。 反過來，這些介質(zhì)可以刺激腫瘤微環(huán)境中許多關(guān)鍵細(xì)胞過程的上調(diào)和失調(diào)，包括能量代謝的改變，缺氧和失調(diào)的血管生成，這些都促進(jìn)有利于促進(jìn)疾病發(fā)展和影響治療反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境。 ANG，血管生成素; HIF1α，缺氧誘導(dǎo)因子1α; PKM2，M2型丙酮酸激酶; VEGF，血管內(nèi)皮生長因子; VEGFR，血管內(nèi)皮生長因子受體
四、原文學(xué)習(xí)：
聯(lián)系客服
