編譯：如風(fēng)，編輯：小菌菌、江舜堯。
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導(dǎo)讀在生命的前三年，人類腸道內(nèi)的微生物生態(tài)系統(tǒng)經(jīng)歷了一個不同于我們生命中其他任何時期所經(jīng)歷的過程。這個時間段被認(rèn)為是一個非常重要的發(fā)育窗口，與成人腸道相比，在這段時間內(nèi)，腸道微生物群的恢復(fù)力要小得多，對外界和環(huán)境因素的反應(yīng)要快得多。盡管高級生物信息學(xué)和臨床相關(guān)性研究已成為人類微生物組研究的廣泛重點(diǎn)，并且對了解生命早期腸道微生物群的發(fā)育起著舉足輕重的作用，但基礎(chǔ)的微生物生長生理學(xué)卻很少受到人們關(guān)注。因此，在這篇綜述中，我們將從微生物生理學(xué)和生態(tài)學(xué)的角度分析影響嬰兒腸道菌群不同時期發(fā)育的因素。這些因素包括播種腸道環(huán)境的微生物來源，影響微生物生長的物理化學(xué)(非生物)條件，以及腸道微生物所需營養(yǎng)物質(zhì)的可獲得性。
原名：Settlers of our inner surface - Factors shaping the gut microbiota from birth to toddlerhood
譯名：我們身體內(nèi)表面的定居者-從出生到幼兒期影響腸道菌群的因素
期刊：FEMS Microbiology Reviews
IF：13.92
發(fā)表時間：2021.1.11
通訊作者：TineRask Licht
作者單位：丹麥技術(shù)大學(xué)國家食品研究所
成人的微生物群存在各種各樣的生物體，包括細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、原生生物和病毒，其中，細(xì)菌的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其他類群，所以我們這篇綜述重點(diǎn)關(guān)注菌群。由于對腸道微生物的大多數(shù)觀察都是基于糞便樣本，所以我們用“腸道”來指代基于糞便的觀察。嬰兒腸道微生物群的發(fā)育經(jīng)歷了翻天覆地的變化：出生后不久，腸道內(nèi)的活微生物數(shù)量有限，只有少數(shù)幾種，而在嬰兒后期，每克細(xì)菌數(shù)量可達(dá)1012個，細(xì)菌種類可達(dá)150-200個。在本綜述中，我們將關(guān)注腸道的外部和環(huán)境因素，這些因素影響微生物暴露和生長生理發(fā)育，從而塑造微生物生態(tài)系統(tǒng)和細(xì)菌建立的時間演替，我們認(rèn)為這是理解腸道細(xì)菌在宿主健康中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。早期生命的腸道微生物群由垂直或水平獲得的微生物組成。對捕獲的不同起源、近親繁殖且共住長達(dá)11代（同一房間，并非同一籠子）的野生小鼠進(jìn)行研究，表明腸道細(xì)菌的傳播主要是垂直的(在小鼠起源時跨越世代)，而在較小程度上是水平的(在小鼠起源時跨越多代)。垂直傳播的細(xì)菌通常是嚴(yán)格厭氧的梭狀芽孢桿菌和擬桿菌，而水平傳播的細(xì)菌通常是兼性厭氧桿菌。因此，細(xì)菌的分類和表型特征可能會影響其傳播模式，母親/父母的微生物群是陰道出生后代最顯著的細(xì)菌傳播來源；并且，由嬰兒自身口腔微生物群傳播的細(xì)菌，特別是在新生兒時期，已被發(fā)現(xiàn)是嬰兒腸道細(xì)菌的重要來源。近期的一些論文明確指出，微生物向嬰兒腸道的垂直傳播是廣泛發(fā)生的。嬰兒腸道微生物的來源包括產(chǎn)婦陰道、口腔、腸道、皮膚和母乳中的微生物群落，數(shù)據(jù)表明，這些共同促成了嬰兒腸道中大多數(shù)物種的形成。母體腸道和母乳是有影響力的菌群來源，而來自母親口腔、陰道和皮膚微生物群的菌群來源似乎主要在新生兒期更顯著。在這方面，新生兒腸道微生物群的異質(zhì)性似乎與母親陰道、口腔或皮膚微生物群的初始個體模式的相似性有關(guān)，這可能歸因于來自這些來源的微生物的短暫定植過程。陰道菌群：陰道微生物群在懷孕過程中是非常穩(wěn)定的，并已被分為五種不同的群落類型，以乳酸桿菌Lactobacillus crispatus (類型I)、L.gasseri (類型II)、L.iners (類型III)或L.jensenii (類型V)為主，或以普氏菌屬Prevotella、Sneathia、Gardenella、Atopobium和Megasphaera spp混合菌屬(類型 IV)為主。來自母親皮膚和口腔的微生物：人類皮膚主要寄生著葡萄球菌、棒狀桿菌和丙酸桿菌，乳暈/乳頭皮膚常被鏈球菌寄生。新生兒期母親皮膚和嬰兒腸道共享的物種包括鏈球菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌。此外，在嬰兒出生后的前4個月里，在其腸道中也發(fā)現(xiàn)了母親舌背的細(xì)菌種類，占比高達(dá)嬰兒腸道微生物群的16%。我們認(rèn)為，母親的口腔和嬰兒的腸道生態(tài)系統(tǒng)之間明顯的物種共享可能是嬰兒自己的口腔菌株進(jìn)入腸道造成的。來自母親的糞便微生物：成人的腸道菌群以梭菌和擬桿菌為主，腸桿菌和雙歧桿菌所占比例較低。妊娠期間，微生物群發(fā)生了顯著的變化，包括α多樣性減少和腸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌的相對增加。有趣的是，似乎只有來自母體的少數(shù)屬水平菌群會傳遞給嬰兒，而大多數(shù)局限于雙歧桿菌、擬桿菌、埃希桿菌和鏈球菌。雖然只有少數(shù)來自母體的微生物被傳遞，但它們構(gòu)成了嬰兒腸道細(xì)菌總數(shù)的很大一部分。母乳中的微生物：人類母乳平均每毫升含有103個(101-105個)細(xì)菌。母乳喂養(yǎng)的嬰兒每天要喝600-1200毫升的奶，這會導(dǎo)致嬰兒每天接觸多達(dá)107個細(xì)菌。母乳中的微生物主要來源于母親的皮膚、嬰兒的口腔和環(huán)境。母乳中普遍存在大量的細(xì)菌，包括與皮膚有關(guān)的細(xì)菌，如葡萄球菌、丙酸桿菌和棒狀桿菌，口腔相關(guān)的鏈球菌、韋榮球菌、羅氏菌及孿生菌，還有可能來自環(huán)境中的細(xì)菌，如不動桿菌和假單胞菌。結(jié)合基于基因標(biāo)記的擴(kuò)增子測序、宏基因組分析和母嬰菌株分離技術(shù)，證明了雙歧桿菌主要通過母乳傳播，這一結(jié)果令人信服。細(xì)菌通過母乳傳播，尤其是乳酸菌和雙歧桿菌，這是嬰兒獲得細(xì)菌并在胃腸道定植的重要機(jī)制。除了從上述母親來源獲得的微生物外，嬰兒還接觸到來自環(huán)境的各種其他微生物，包括兄弟姐妹、寵物、家里和醫(yī)院的表面以及食物。因此，隨著嬰兒年齡增長，接觸新微生物的機(jī)會也隨之增加，然而，這種接觸對腸道微生物群組成的影響隨著兒童年齡的增長和腸道中可用生態(tài)位的占用而降低（圖1）。來自兄弟姐妹、寵物和其他環(huán)境來源的微生物：兄弟姐妹的存在顯然會影響嬰兒腸道微生物群的組成，在嬰兒期中后期和幼兒早期的影響最大，也就是6-18個月之間。隨著哥哥姐姐數(shù)量的增加，幼童體內(nèi)的微生物豐富度也隨之增加。一些報告表明，家庭中的寵物也代表著嬰兒腸道中微生物的一個來源，這是建立在家庭寵物和微生物多樣性之間的相關(guān)性之上的，但也有證據(jù)表明，接觸寵物的兒童體內(nèi)的特定細(xì)菌種類有所增加，或者寵物是家庭中人與人之間傳播微生物的“媒介”。飲食攝入的微生物：許多嬰兒配方食品和膳食產(chǎn)品都添加了有益于腸道健康的乳酸菌(益生菌)，然而，通常這些菌株不會在嬰兒腸道中建立，只能在反復(fù)攝入期間或之后不久的糞便中檢測到。以上所有發(fā)生微生物播種的來源都有一個共同點(diǎn)，即為了讓微生物在腸道中傳播和建立，它們必須能夠(i)在源頭生存，(ii)在傳播過程中生存，(iii)在腸道環(huán)境中生存。這意味著，盡管腸道環(huán)境主要是厭氧的，生長在那里的細(xì)菌必須能夠在播種時暴露在氧氣中存活下來，它們要么是兼性厭氧菌(腸桿菌屬和乳酸菌屬)，要么是能夠在氧氣下生存的厭氧菌(雙歧桿菌屬和擬桿菌屬)，或者專性但形成孢子的厭氧菌(一些梭狀芽孢桿菌屬，如梭狀芽孢桿菌科和毛螺旋菌科)。在播種(微生物進(jìn)入腸道)發(fā)生后，腸道微生物群在生命早期的連續(xù)發(fā)展與這種環(huán)境中非生物條件的改變密切相關(guān)。氧氣：在成人胃腸道中存在著幾種不同的局部氧壓(pO2)梯度。這些包括從近端到遠(yuǎn)端的一般性縱向下降，從腸黏膜下層到管腔有一個非常陡峭的徑向梯度，而在遠(yuǎn)端腸道最明顯，最后是沿著小腸隱窩-絨毛軸的逆血流梯度。作為徑向pO2梯度的結(jié)果，在人體中，直腸粘膜活檢中存在的純厭氧菌和耐氧菌的比例比糞便樣本低得多。經(jīng)常有報道稱，新生兒腸道的含氧量比生命后期更高，因此最初只支持兼性厭氧細(xì)菌種類的生長，如腸桿菌科的細(xì)菌，并非專性厭氧菌。雖然新生兒結(jié)腸內(nèi)腔可能會迅速變得無氧，但局部氧壓(pO2)的梯度差異可能存在，并影響腸道不同部位的腸道菌群組成。腸道內(nèi)pH值和菌群傳遞時間：腸氧張力與pH、氧化還原電位等理化因素密切相關(guān)。pH值對存在于胃腸道不同部位的微生物種群差異的影響是無可辯駁的，然而，關(guān)于pH值的變化對嬰兒腸道微生物種群的影響知之甚少。分娩時新生兒胃的pH值是中性的，但新生兒空腹胃pH值在2-6天大時迅速下降到平均4.6左右，在出生后7-15天下降到2.6，和成人水平類似。嬰兒結(jié)腸微生物活性的體外模型表明，乳酸代謝受非生物因素的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)，如pH值和保留時間?，F(xiàn)有研究也表明了，傳遞時間對微生物組的多樣性和組成以及微生物代謝有重要影響，雖然還有待調(diào)查，但我們推測嬰兒腸道中也存在這種情況。抗生素治療對嬰兒腸道非生物條件的影響：我們從動物研究中知道，口服抗生素可導(dǎo)致細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)發(fā)生快速和深刻的變化，這是由抗生素的劑量和種類決定的。并且，抗生素引起的早期生活障礙與哮喘風(fēng)險增加有關(guān)，對新陳代謝也有持久的影響。為了了解和預(yù)測抗生素治療對嬰兒腸道的影響，重要的不僅是要考慮特定抗生素對目標(biāo)細(xì)菌和非目標(biāo)細(xì)菌的影響，還也要考慮對宿主胃腸道細(xì)胞的直接影響和去除非目標(biāo)細(xì)菌對非生物腸道環(huán)境的后果，這在很大程度上塑造了微生物群。3 營養(yǎng)有效率、競爭和交叉喂養(yǎng)腸道環(huán)境的特點(diǎn)是通過增殖和糞便排泄，使得細(xì)菌數(shù)量不斷更替，并持續(xù)提供營養(yǎng)物質(zhì)。就這些特性而言，腸道可與培養(yǎng)微生物的恒化器或連續(xù)流動培養(yǎng)相比較。在腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)中，這意味著腸道內(nèi)細(xì)菌營養(yǎng)物質(zhì)的復(fù)雜性增加，這些營養(yǎng)物質(zhì)來自于攝入的飲食以及粘膜的新陳代謝，將推動細(xì)菌群落多樣性的增加。與此相一致的是，最近有研究表明，飲食多樣性評分與嬰兒糞便樣本中的微生物多樣性呈正相關(guān)。此外，在小鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，給定菌株的豐度可以通過改變該菌株獨(dú)有的底物濃度來調(diào)節(jié)。飲食的復(fù)雜性、營養(yǎng)利用能力和細(xì)菌群落的形成之間的關(guān)系從對嬰兒腸道微生物群發(fā)育的研究中變得非常清楚。母乳喂養(yǎng)：HMOs是人類母乳中含量第三豐富的固體成分，僅次于乳糖和脂肪，而乳糖和脂肪可以被嬰兒的消化酶消化，從而在較小程度上到達(dá)腸道菌群，人體宿主無法消化這些HMO，因此腸道細(xì)菌可以大量吸收它們。HMOs具有高度選擇性，并在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中構(gòu)成了相當(dāng)數(shù)量的細(xì)菌營養(yǎng)物，這一事實(shí)通過觀察表明，停止母乳喂養(yǎng)對微生物群發(fā)育的影響比引入固體食物更大。嬰兒和兒童食物中的細(xì)菌營養(yǎng)素：在許多國家，為了防止缺鐵，建議在嬰兒配方奶粉中增加鐵含量或以滴劑形式給嬰兒補(bǔ)充鐵。鐵的可用性很可能是嬰兒腸道內(nèi)特定細(xì)菌的生長限制因素，因此，補(bǔ)鐵可能會對發(fā)育中的微生物產(chǎn)生影響?？v向觀察研究已經(jīng)確定了幼兒飲食和腸道微生物群之間的聯(lián)系，隨著嬰幼兒開始攝入越來越多種類的食物，并且向“成人”食物過渡，蛋白質(zhì)和纖維攝入量的增加與腸道微生物多樣性和毛螺菌豐度的逐漸增加有關(guān)。因此，在從母乳喂養(yǎng)和嬰兒食品過渡到其他類型的固體補(bǔ)充喂養(yǎng)期間，膳食多糖的組成可能會影響兒童微生物群的發(fā)育。宿主粘蛋白作為細(xì)菌的營養(yǎng)物質(zhì)：腸道包含幾個子系統(tǒng)，這一事實(shí)增加了腸道細(xì)菌遇到的營養(yǎng)環(huán)境的復(fù)雜性，為滯留在黏液層、腸腔、小腸和大腸內(nèi)的細(xì)菌提供不同類型的生態(tài)位。腸道黏液由一層牢固的粘附層和一層松散的粘附層組成，粘附層靠近上皮細(xì)胞，通常不含很多細(xì)菌；粘附層被多種微生物廣泛定植，而成人粘液層的微生物群與糞便樣本不同。細(xì)菌交叉喂養(yǎng)：營養(yǎng)相互作用發(fā)生在嬰兒腸道微生物群成員之間。一個被充分研究的例子是雙歧桿菌屬內(nèi)的種間交叉喂養(yǎng)，其中不同的菌株可以顯示出一種“利他的”和“自私的”類型的HMO代謝?？偠灾?，食用降解產(chǎn)物(膳食或粘蛋白衍生的單糖和雙糖)和/或乳酸菌的代謝物(如乳酸、乙酸和1,2-丙二醇)和雙歧桿菌可能使丙酸和丁酸的生產(chǎn)者在嬰兒腸道中建立，并促進(jìn)其成熟為一個多樣化和穩(wěn)定的成人樣腸道微生物群落。現(xiàn)有研究已經(jīng)確定，發(fā)展中的嬰兒微生物群經(jīng)歷了個體內(nèi)多樣性(alpha多樣性)的增加和個體間多樣性(beta多樣性)的減少。在新生嬰兒的腸道中，微生物缺乏或非常稀少，來自環(huán)境的新微生物的播種將對微生物群組成產(chǎn)生重大影響，而隨著群落密度和多樣性的增加，競爭的影響將增加（圖1）。本文還以類群為基礎(chǔ)研究了新生兒腸道菌群的演替發(fā)展，研究細(xì)菌性狀(表型)的演替也是可能的，這是一種在環(huán)境生態(tài)學(xué)中發(fā)展良好的方法?，F(xiàn)有研究還發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育中的腸道微生物群中，每個基因組的rRNA基因拷貝數(shù)出現(xiàn)了短暫的下降，同時在3到9個月期間，預(yù)測的運(yùn)動得分和氧耐受性也隨之下降，在同一時期，最適溫度的增加和產(chǎn)孢量的增加，很可能反映了這些特征在嬰兒發(fā)育不同時期的影響。嬰兒出生后的前1000天通常被認(rèn)為是塑造微生物群的機(jī)會之窗，而微生物群將塑造一個人的一生，因?yàn)檫@一時期對免疫系統(tǒng)的發(fā)育也非常重要，生命早期接觸微生物在免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。因此，闡明控制微生物群組裝的過程是很重要的。在這篇綜述中，我們從微生物生理學(xué)和生態(tài)學(xué)的角度來描述微生物群的發(fā)展。隨著細(xì)菌數(shù)量和多樣性的增加，來自飲食和粘膜的營養(yǎng)位競爭將發(fā)揮越來越大的作用（圖1），只要營養(yǎng)環(huán)境由母乳喂養(yǎng)主導(dǎo)，那么有效使用HMOs的細(xì)菌就會影響整個群落。此外，腸道環(huán)境的削弱因素（氧氣利用率降低和pH值降低）不斷增加，隨后由于競爭而導(dǎo)致細(xì)菌營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，因此選擇了一個能夠優(yōu)化應(yīng)對這一情況的群落，從而減少了β多樣性。為了更好地理解和預(yù)測這種發(fā)展，并最終解決如何管理和優(yōu)化它以改善健康，我們發(fā)現(xiàn)，將嬰兒縱向研究與細(xì)菌生長生理學(xué)基礎(chǔ)研究以及生態(tài)模型相結(jié)合是至關(guān)重要的。
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