2017年8月30日美國(guó)食品藥物管理局(FDA)核準(zhǔn)了世界上第一個(gè)CAR-T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-T cell)治療于小兒或年輕的B細(xì)胞急性淋巴性白血病，這個(gè)消息撼動(dòng)了整個(gè)醫(yī)學(xué)界，也為未來(lái)的癌癥治療打開(kāi)了一個(gè)新的領(lǐng)域。
CAR-T細(xì)胞治療為這個(gè)終極目標(biāo)帶來(lái)新的希望。根據(jù)美國(guó)賓州大學(xué)兒童醫(yī)院的B2202臨床試驗(yàn)，63位3-25歲復(fù)發(fā)或頑固性B-細(xì)胞急性淋巴性白血病接受CTL019，一種以CD19(B淋巴球細(xì)胞表面上的標(biāo)記)為標(biāo)的的CAR-T細(xì)胞治療后，有52位(83%)達(dá)到緩解，1年存活率是79%，平均存活時(shí)間為16.6個(gè)月，75%的病人在6個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)。這些數(shù)據(jù)是驚人的，過(guò)去對(duì)這些疾病幾乎是束手無(wú)策，如今竟然部分病人可以長(zhǎng)期存活，而且只要接受一次治療就可以了。第一個(gè)接受此治療的病人是一位小女生Emily Whitehead，她5歲時(shí)接受CAR-T細(xì)胞治療，如今已12歲了，疾病從未回來(lái)過(guò)，代表她已經(jīng)治愈了。緊接著，美國(guó)FDA又在10月18日核準(zhǔn)了第二個(gè)CAR-T細(xì)胞治療(KTEC19)于復(fù)發(fā)或頑固型B細(xì)胞惡性淋巴瘤，其他類(lèi)似的CAR-T臨床試驗(yàn)不下數(shù)十種正在進(jìn)行，CAR-T細(xì)胞治療的時(shí)代已然來(lái)臨。
那么CAR-T細(xì)胞治療到底是什么樣的治療?又是從何開(kāi)始的呢?
這個(gè)還要從1950-60年代說(shuō)起，那個(gè)時(shí)代科學(xué)家早已觀(guān)察到人體的免疫系統(tǒng)是有能力毒殺癌細(xì)胞的，因此科學(xué)家們很早就夢(mèng)想可以利用增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥。后來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞才是毒殺癌細(xì)胞的主要戰(zhàn)士，但是我們?cè)鯓硬拍軓牟∪松砩先〉枚練┘?xì)胞的T細(xì)胞呢?即使能取得，又怎樣才能追蹤到癌細(xì)胞呢?1993年以色列免疫學(xué)家Zelig Eshhar制造出世上第一個(gè)CAR-T細(xì)胞。CAR的英文全文為Chimeric Antigen Receptor，chimeric取自于希臘文chimera，在希臘神話(huà)中是一種獅頭，羊身，蛇尾的吐火怪，后世引用為不同種類(lèi)結(jié)合的混合體。CAR分子就是一部分T細(xì)胞受體與一部分癌細(xì)胞特異抗原單株抗體結(jié)合在一起的混合接受器，此單株抗體的抗原認(rèn)知部份就像追蹤器一樣，可以引導(dǎo)T細(xì)胞追蹤到體內(nèi)的癌細(xì)胞而將之毒殺;而T細(xì)胞受體可以活化T細(xì)胞，產(chǎn)生更多的T細(xì)胞，并增強(qiáng)其癌細(xì)胞毒殺能力。經(jīng)過(guò)基因轉(zhuǎn)殖(transduction)的技術(shù)，將此段混合的基因打入T細(xì)胞內(nèi)，由此T細(xì)胞表面就可以表現(xiàn)CAR分子，而帶有這種CAR分子的T細(xì)胞就叫做CAR-T，如果我們選擇CD19當(dāng)作標(biāo)的物而制成的，叫做Anti-CD19 CAR-T。這種經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞打入病人體內(nèi)，不會(huì)被排斥，因?yàn)槭菑牟∪松砩先〉米约旱募?xì)胞。這個(gè)過(guò)程，打個(gè)比方，就像是把一個(gè)普通士兵訓(xùn)練裝備成超級(jí)戰(zhàn)士，并擴(kuò)編成一個(gè)軍團(tuán)，去擊垮癌癥兵團(tuán)。目前美國(guó)FDA所核準(zhǔn)的兩種CAR-T都是Anti-CD19 CAR-T，都是利用B-急性淋巴性白血病或B-細(xì)胞淋巴瘤上面有CD19的表現(xiàn)以達(dá)到治療效果。以此類(lèi)推，我們也可利用不同癌癥細(xì)胞上不同的抗原做為標(biāo)的物，為病人量身訂做獨(dú)一無(wú)二的CAR-T來(lái)治療病人，因此這一方面的發(fā)展真是無(wú)可限量。
那么，CAR-T細(xì)胞治療是怎么進(jìn)行的?
首先病人必須接受一個(gè)細(xì)胞分離術(shù)的過(guò)程(apheresis)，就像是捐血小板一樣，血液從病人手臂上的血管引流到分離機(jī)，分離機(jī)將單核細(xì)胞分離出來(lái)，剩下的血液再經(jīng)由另一手臂上的血管回到體內(nèi)。接下來(lái)就是科學(xué)家的事了，所收集的單核細(xì)胞送到實(shí)驗(yàn)室后，首先把其中的T淋巴球細(xì)胞分離出來(lái)，再利用基因工程製造出CAR混和基因，將CAR基因轉(zhuǎn)殖到T細(xì)胞內(nèi)，于是T細(xì)胞表面就會(huì)表現(xiàn)CAR，之后再將這CAR-T細(xì)胞在體外增生擴(kuò)充到足夠的細(xì)胞數(shù)，再經(jīng)一道過(guò)濾手續(xù)后，這些CAR-T細(xì)胞就可以注射到病人身上來(lái)治療癌癥了。不過(guò)在注射之前，病人需經(jīng)過(guò)一個(gè)化學(xué)治療，讓身體處在一個(gè)可以接納CAR-T細(xì)胞的狀態(tài)下。
但是一種新穎治療模式的發(fā)展，安全度還是較重要的，CAR-T細(xì)胞療法一樣也有它的副作用，較重要的副作用是細(xì)胞介質(zhì)釋放癥候群(Cytokine Release Syndrome，CRS)，根據(jù)臨床試驗(yàn)大約有79%的病人會(huì)有CRS，其中有47%是第三及第四級(jí)，癥狀包括發(fā)燒，低血壓，腎功能下降，血壓低，處理方式可以使用介白質(zhì)-6的拮抗劑Tocilizumab。由于這種副作用，美國(guó)FDA要求病人一定要在合格醫(yī)師的照顧下才能施行此項(xiàng)治療模式，同時(shí)在治療前一定要經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)及安全評(píng)估。其他的副作用還有：球蛋白降低(43%)、感染(41%)、發(fā)燒(40%)、頭痛(37%)、腦病變(34%)，出血(31%)、拉肚子(26%)和噁心，嘔吐等，這些副作用一般而言都是可以處理的。
總結(jié)，CAR-T細(xì)胞治療法是一種結(jié)合基因治療及細(xì)胞治療的免疫治療法，這是超越一般傳統(tǒng)的治療模式，而達(dá)到一種個(gè)人化的治療(Personalized Medicine)，也是一種精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine)。目前已成功地應(yīng)用在B型急性淋巴性白血病及惡性淋巴瘤，在未來(lái)的日子，極有可能發(fā)展到可以治療其他的血液腫瘤，例如急性骨髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤，甚至到固態(tài)腫瘤，我們期待醫(yī)療科學(xué)的發(fā)展能夠繼續(xù)帶給人類(lèi)更大的福祉。
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