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生物探索

編者按

國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)許琛琦研究組和李伯良研究組的合作研究成果：“通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)”。

國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》Nature于3月17日在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室李伯良研究組的合作研究成果：“通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)”(Potentiatingthe antitumour response of CD8⁺T cells by modulating cholesterol metabolis)。

該成果發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)膽固醇代謝可以調(diào)控T細(xì)胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應(yīng)的小分子藥物前體，為開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎(chǔ)。

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CD8⁺T細(xì)胞的作用

我們體內(nèi)的T細(xì)胞有表達(dá)CD4和表達(dá)CD8分子兩種。CD4⁺T細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞的功能，因此被稱為輔助性T細(xì)胞。CD8⁺T細(xì)胞則被叫作殺傷性T細(xì)胞，它們能特異性地識別并殺死病毒感染的細(xì)胞。由于這個特性，CD8⁺T細(xì)胞在抗腫瘤免疫中有著中心地位的作用，但它們的活性在腫瘤微環(huán)境中被抑制。激活的CD8⁺T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用在腫瘤免疫治療中具有重要的臨床意義。

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調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞

該研究報告了一個新的機(jī)制：小鼠CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)可以通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝增強(qiáng)。膽固醇是細(xì)胞脂質(zhì)的重要組成部分，之前的研究已經(jīng)證明它在T細(xì)胞受體聚類和T細(xì)胞免疫突觸中是必須的。

文章首先研究了在激活后CD8⁺T細(xì)胞膽固醇代謝的重編程，整個細(xì)胞和胞膜的膽固醇水平在活化的CD8⁺T細(xì)胞都增加了。編碼膽固醇合成和轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵基因的mRNA水平上調(diào)，那些關(guān)于膽固醇輸出的下調(diào)。

3

Acat1基因是關(guān)鍵

研究也檢測了膽固醇酯化的關(guān)鍵酶Acat1和Acat2兩個關(guān)鍵基因。這兩個基因的作用是將自由的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯以儲存。CD8⁺T細(xì)胞活化時Acat1明顯上調(diào)，Acat2先下降再上調(diào)。通過Acat1/ Acat2的抑制劑CP-113818或者Acat1的特殊抑制劑K604抑制膽固醇酯化將導(dǎo)致CD8⁺效應(yīng)功能增強(qiáng)和增殖提高，但CD4⁺T細(xì)胞卻不是的。

接下來研究者通過條件性的敲除T細(xì)胞中的Acat1基因來檢測是否ACAT1缺陷能夠?qū)е赂玫拿庖呖鼓[瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中，ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞比野生型CD8⁺T細(xì)胞有著更高的活性。研究人員運(yùn)用皮膚癌和肺癌模式檢測了ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞的抗癌效果，結(jié)果表明小鼠的腫瘤體積更小并有更長的存活時間。腫瘤的T細(xì)胞移植治療。也顯示了ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞更強(qiáng)的抗腫瘤性。

ACAT1缺陷的CD8⁺T細(xì)胞膜表面的膽固醇水平要比野生型高很多。可能導(dǎo)致更強(qiáng)的T細(xì)胞受體信號，促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。研究發(fā)現(xiàn)ACAT1缺陷不僅導(dǎo)致更少的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯，而且導(dǎo)致更多的膽固醇的生物合成，所以導(dǎo)致更高的膽固醇水平，使T細(xì)胞受體聚類增加和更有效的免疫突觸形成。

4

ACAT1抑制劑藥物能抗癌

最后研究人員用藥物檢測了ACAT1是否是癌癥免疫治療的合適靶點(diǎn)。通過選擇在之前用于治療動脈粥樣硬化的臨床試驗和阿爾茲海默癥的動物模型中顯示出良好的安全性的ACAT1抑制劑，比如阿伐麥布（Avasimibe）可以提高小鼠CD8⁺T細(xì)胞的效應(yīng)功能，在小鼠中治療黑色素瘤，觀察到很好的抗腫瘤作用。輝瑞公司開發(fā)的阿伐麥布，用于治療早期的動脈粥樣硬化，其治療癌癥的創(chuàng)新應(yīng)用還是首次被發(fā)現(xiàn)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阿伐麥布加抗PD-1抗體的治療在控制腫瘤進(jìn)展和增加生存率中表現(xiàn)出比單一的療法療效更好。阿伐麥布和抗PD-1抗體通過不同的途徑增加癌癥免疫治療的效果。除了黑色素瘤，阿伐麥布在肺癌模型中抗腫瘤效果也很好。

ACAT1，既定的目標(biāo)為動脈粥樣硬化，也因此成為癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)。該研究為癌癥免疫治療提供了新的思路和方法。但細(xì)胞中的膽固醇含量和血液中的還是不同的，讀者切記不可因為希望達(dá)到抗癌目的，食用高膽固醇食物。要準(zhǔn)確地提高T細(xì)胞膽固醇含量還是要靠藥物。