近年來，糖尿病治療領(lǐng)域的寵兒非鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑莫屬，艾托格列凈則是這一家族的新成員。SGLT2抑制劑多有腎臟保護作用，可評價艾托格列凈心血管結(jié)局有效性和安全性（VERTIS CV）研究中艾托格列凈未能降低復(fù)合腎臟終點。2021年6月，加拿大、法國、美國等國學者發(fā)表在《Diabetologia》的對VERTIS CV研究數(shù)據(jù)的再次分析，給出了不同的答案。
艾托格列凈是一種選擇性SGLT2抑制劑，獲批用于2型糖尿病患者降糖治療，可使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低8.3～9.9 mmol/mol（0.8～0.9%），體重減輕2～3 kg。
SGLT2抑制劑可誘導其他生理效應(yīng)，包括利鈉素，有助于降低血壓并對腎功能有益。盡管當腎小球濾過率（eGFR）降低到某一閾值以下時，SGLT2抑制劑降低血糖和HbA1c的作用減弱，但其他作用（如降壓和減重）在所研究的eGFR范圍內(nèi)傾向于保持不變。
在對2型糖尿病患者以及確診糖尿病腎病合并大量蛋白尿患者進行心血管結(jié)局研究（CVOTs）中，SGLT2抑制劑除了降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）外，還可降低復(fù)合腎臟結(jié)局風險，包括腎濾過能力的顯著降低（血清肌酐翻倍或eGFR持續(xù)下降40%）、腎替代治療和腎死亡。
在VERTIS CV研究中，關(guān)鍵的次要復(fù)合腎臟終點（至血清肌酐水平自基線翻倍、腎死亡、腎透析/移植組成的復(fù)合終點事件首次發(fā)生的時間）并未顯著降低，HR（95%CI）為0.81（0.63，1.04）。
發(fā)表在《Diabetologia》的本研究，使用VERTIS CV研究的數(shù)據(jù)，根據(jù)基線腎功能狀態(tài)，評估艾托格列凈對探索性腎臟終點的影響。
將2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者隨機分配接受艾托格列凈5mg或15mg（匯總兩種劑量的觀察結(jié)果）或匹配的安慰劑組中，現(xiàn)有治療為背景治療。
VERTIS CV研究的腎臟復(fù)合結(jié)局（既往報道）為血清肌酐水平自基線翻倍、腎透析/移植或腎死亡首次發(fā)生的時間。預(yù)先指定的探索性復(fù)合結(jié)局用eGFR自基線持續(xù)下降40%取代血清肌酐翻倍。此外，還評估了隨時間變化艾托格列凈對UACR和eGFR的影響。
共8246人被隨機分組，平均隨訪3.5年。與安慰劑組相比，艾托格列凈組eGFR自基線持續(xù)下降40%，慢性腎透析/移植或腎死亡組成的探索性腎臟復(fù)合結(jié)局發(fā)生率（事件數(shù)/1000人-年）較低（6.0 vs 9.0）；HR（95% CI）為0.66（0.50，0.88）。
在60個月時，艾托格列凈組UACR和eGFR安慰劑校正的自基線變化（95% CI）分別為-16.2%（-23.9，-7.6）和2.6 ml/min[1.73 m]-2（1.5，3.6）。艾托格列凈各亞組與UACR持續(xù)下降和eGFR下降減弱相關(guān)，提示對大量蛋白尿和腎臟疾病中有更大作用：全球改善慢性腎臟病預(yù)后（KDIGO-CKD）定義的高/非常高危亞組。
因此，在2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，艾托格列凈可降低預(yù)先設(shè)定的探索性復(fù)合腎臟終點風險，并與eGFR保留和UACR降低相關(guān)。
VERTIS CV是第四項評估SGLT2抑制劑腎臟結(jié)局的CVOT。VERTIS CV試驗進一步提供了證據(jù)，支持該類藥物對心血管和腎臟結(jié)局有益?；谶@些證據(jù)，促使2型糖尿病臨床指南做出重大修訂。
本研究對艾托格列凈的主要發(fā)現(xiàn)如下：
1.預(yù)先指定的探索性復(fù)合腎臟終點風險降低：eGFR持續(xù)下降40%、慢性腎替代療法或腎死亡；
2.基線時有微量蛋白尿或大量蛋白尿的受試者，與安慰劑相比，UACR顯著降低；
3.保留腎功能，尤其是在糖尿病腎病進展風險最大的大量蛋白尿患者中；
4.腎臟安全性與已知SGLT2抑制劑的作用一致。
腎功能保留和受損2型糖尿病患者中，SGLT2抑制劑可降低UACR已得到一致證明，且往往在治療開始后很快就出現(xiàn)，無論背景治療如何。艾托格列凈的這一作用與以往研究一致。
SGLT2抑制劑對腎功能有特征性作用。在人體機制研究中，恩格列凈可降低1型糖尿病患者的GFR和腎血流量，同時增加了尿腺苷排泄，增加了腎血管阻力和入球收縮，這與腎小管-腎小球反饋激活相一致。在單次給藥后對eGFR的影響快速發(fā)生，然后持續(xù)一段時間。停止SGLT2抑制劑治療后，eGFR迅速恢復(fù)到基線水平，與這些藥物的血流動力學效應(yīng)一致。在目前的分析中，與安慰劑相比，艾托格列凈使eGFR快速下降，并且隨著時間推移始終保持。與其他SGLT2抑制劑研究結(jié)果一致，在基線時有大量蛋白尿的亞組參與者中觀察到隨時間推移eGFR保存的效果更大（通過安慰劑調(diào)整測量差異）。
來自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)的報告顯示，SGLT2抑制劑急性腎損傷（AKI）風險更高。但在個別CVOT研究中，SGLT2抑制劑的AKI風險為中性或降低。這與對電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)進行的傾向匹配評分分析結(jié)果類似，SGLT2抑制劑的AKI風險低于其他降糖藥。與之前的文獻一致，該分析未發(fā)現(xiàn)艾托格列凈有增加AKI風險的跡象。
總之，VERTIS CV研究的結(jié)果表明，艾托格列凈對腎臟的有益作用與已知SGLT2抑制劑基本一致。
（選題審校：門鵬 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）
參考資料：
Diabetologia. 2021 Jun;64(6):1256-1267.
Effects of ertugliflozin on kidney composite outcomes, renal function and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus: an analysis from the randomised VERTIS CV trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33665685/
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