對于多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC），由于放療范圍廣，新輔助放化療后圍手術(shù)期并發(fā)癥增加，病理完全緩解（pCR）率也差強人意，亟需減毒增效的新輔助治療方案。
2022年3月，中國學(xué)者在《J Immunother Cancer》發(fā)表了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療局晚期ESCC的多中心、單臂、II期試驗，結(jié)果令人鼓舞。
食管癌是全球第七常見癌癥，癌癥相關(guān)死亡人數(shù)則排名第六。對于食管癌，中國最常見的組織學(xué)亞型是鱗狀細胞癌ESCC，約占90%。局晚期ESCC雖接受術(shù)前放化療后再手術(shù)的治療，但約一半在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，需要更有效的全身性治療來改善長期預(yù)后。
卡瑞利珠單抗是一種靶向PD-1的檢查點抑制劑。2018年的一項納入30例重度預(yù)治療ESCC患者的研究，首次描述了卡瑞利珠單抗的安全性和有效性。之后，卡瑞利珠單抗vs化療二線治療ESCC的III期研究ESCORT表明，卡瑞利珠單抗治療患者總生存期（OS）更長，3～5級不良事件發(fā)生率與化療相當(dāng)。
最近，III期研究ESCORT-1st表明，卡瑞利珠單抗+化療一線治療可提高晚期ESCC患者的生存率。
雖然既往一線治療結(jié)果已經(jīng)證實了免疫治療的可行性和安全性，但其在可切除食管癌患者中的應(yīng)用，尚未確定。在過去兩年里，免疫治療在新輔助治療中的應(yīng)用引發(fā)關(guān)注，也有一些臨床研究已報告結(jié)果。然而，對于有多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ESCC，由于放療范圍廣，新輔助放化療后的圍手術(shù)期并發(fā)癥不可避免地增加。此外，食管癌僅化療的pCR率僅為3%～10%。因此，如何減少這些患者新輔助治療的毒性并提高有效性，需要進一步研究。
發(fā)表在《J Immunother Cancer》的該研究，旨在以pCR作為主要終點，評估卡瑞利珠單抗+化療新輔助治療局晚期ESCC的安全性和有效性。
納入局晚期可切除ESCC患者，分期為T1b-4a、N2-3，M0或M1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（局限于鎖骨上淋巴結(jié)）。
符合條件的患者在手術(shù)前每21天靜脈注射卡瑞利珠單抗（200 mg，第1天）+nab-紫杉醇（100 mg/m2，第1、8、15天）和卡鉑（曲線下面積為5 mg/mL/min，第1天），持續(xù)兩個周期。
主要終點為符合方案人群中的pCR率。對接受至少一劑卡瑞利珠單抗治療的改良意向治療人群進行安全性評估。
2019年11月20日～2020年12月22日，共納入60例患者。55例患者（91.7%）完成了完整的兩個周期治療。51例患者接受手術(shù)，50例患者（98.0%）實現(xiàn)了R0切除。
20例患者（39.2%）檢測到pCR（ypT0N0），5例患者（9.8%）對原發(fā)腫瘤完全應(yīng)答，僅在淋巴結(jié)有殘留疾?。▂pT0N+）。
58例患者（96.7%）發(fā)生任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中最常見的是白細胞減少癥（86.7%）。34例患者（56.7%）發(fā)生3級或更嚴重的不良事件，1例患者（1.7%）發(fā)生5級不良事件。無院內(nèi)、術(shù)后30天及90天死亡。
因此，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療具有強大的抗腫瘤活性，且沒有意外的安全性問題。該研究結(jié)果證實，對于局晚期ESCC，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療是一種有前景的新輔助治療方案。
該項多中心、單臂、II期研究中，在多個淋巴結(jié)(≥3個）轉(zhuǎn)移的ESCC患者中，新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的pCR率為39.2%。值得注意的是，該研究是在臨床N2-3期疾病患者中進行的。鑒于限制放療視野對廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和潛在血液學(xué)轉(zhuǎn)移的高?；颊忒熜в邢?，所以該研究采用了化療+免疫治療。
相反，具有里程碑意義的研究，如NEOCRTEC5010研究、CROSS研究l和FFCD 9901研究，納入了臨床分期N0-1的患者。這些研究對患者進行了放化療，結(jié)果顯示pCR率高達33.3%～49%，這可能歸因于改善了放療的局部控制。
基于持久的抗腫瘤活性和OS延長，建議對晚期惡性腫瘤患者進行免疫檢查點阻斷。Checkmate 577研究對R0切除食管癌或胃食管連接部癌伴殘余病變的患者進行了研究，結(jié)果表明，與接受安慰劑的患者相比，接受輔助納武利尤單抗的患者無病生存率顯著提高。在新輔助治療中，目前認為免疫檢查點阻斷通過誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫激活，可以消除微轉(zhuǎn)移灶，帶來更佳的生存率。在新輔助免疫治療研究中，也發(fā)現(xiàn)外周血中腫瘤駐留T細胞克隆的擴增。
對黑色素瘤新輔助治療的匯總分析表明，病理學(xué)應(yīng)答與RFS和OS改善相關(guān)。研究者已報告了短期結(jié)果，進一步的長期結(jié)局正在跟進。同樣，局部晚期ESCC患者化療后接受檢查點阻斷的II期研究報告了短期結(jié)果，pCR率為36.4%。在局部晚期ESCC的Ib期研究中，在化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗新輔助治療中添加阿帕替尼（VEGFR2抑制劑），pCR率為24.1%。雖然本研究中的pCR率為39.2%，在數(shù)值上高于這兩項研究中的pCR率，但需要謹慎地進行研究之間的交叉比較。
此外，PALACE-1研究表明，與本研究相比，帕博利珠單抗+放化療新輔助的pCR率較高，為55.6%。放療和患者群體不同（納入的患者中35%為臨床分期N0-1）可以解釋有效性的差異。
據(jù)報道，免疫治療會引起嚴重組織反應(yīng)，可能導(dǎo)致手術(shù)視野密集和困難。然而，在本研究中沒有遇到這種情況。術(shù)中間質(zhì)間隙與新輔助化療后的變化基本相似。偶爾會出現(xiàn)組織水腫，但不會增加手術(shù)難度。平均手術(shù)時間為228分鐘，這與研究者既往的結(jié)果一致。微創(chuàng)技術(shù)占手術(shù)入路的98%，轉(zhuǎn)換率極低，僅為0.7%，這也證實了該方案不會增加手術(shù)難度。
在本研究中可以看到，通過RECIST評估，病理學(xué)腫瘤消退與放射學(xué)應(yīng)答輕微相關(guān)。此外，包括腫瘤大小和代謝在內(nèi)的總體腫瘤負擔(dān)減輕，與病理學(xué)消退密切相關(guān)。通過影像學(xué)評估原發(fā)腫瘤應(yīng)答可能是病理學(xué)應(yīng)答的潛在預(yù)測因子。PD-L1表達與腫瘤應(yīng)答不相關(guān)，這與COVERT-1st研究一致。
總之，NICE方案在局晚期ESCC中顯示出強大的抗腫瘤活性。TRAE與新輔助放化療的安全性基本一致。這些數(shù)據(jù)確定，卡瑞利珠單抗+每周化療是局晚期ESCC一種有前景的新輔助治療方案，有必要進一步進行III期隨機對照研究。
（選題審校：閆盈盈 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
J Immunother Cancer. 2022 Mar;10(3):e004291.
Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35338088/
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