作者：邏輯王 編輯修改：草根麗人
提要
如何判斷藥物是否有效？
藥效的判斷不是靠個例，而是靠大規(guī)模的雙盲實驗來證明普遍的規(guī)律性。
中醫(yī)粉常說：“我曾得了XX病，吃了XX中藥后才好的”。
這些人都是把“前后關(guān)系”和“因果關(guān)系”混為一談。
個案沒普遍性，科學講普適性。普適才是規(guī)律，才能推廣。
個案有效很可能是人體自愈，不一定是治療的效果。
譬如，感冒無藥可治，但感冒又可以自愈。
在感冒自愈之前，如果你吃了板藍根，等病好后你就會誤以為板藍根神效。
療效必須經(jīng)雙盲法檢驗，舉例是不完全的歸納法，沒有必然性。
01
安慰劑效應(yīng)
首創(chuàng)安慰劑概念的是英國名醫(yī)威廉·卡倫(1710–1790)。在他現(xiàn)存的講義里，兩次明確地提到了安慰劑。1785年再版的《新醫(yī)學詞典》正式將安慰劑一詞，收錄進新醫(yī)學詞匯，并將其定義為無特定療效的方法或藥物。
1801年，內(nèi)科醫(yī)生海加思做的一個非常簡單的臨床試驗，視作人類第一次瞥見強大的安慰劑效應(yīng)。
那時，有一種流行療法，醫(yī)生常用一根金屬棍，緩解患者的各種痛苦，據(jù)說是因為金屬棍擁有神秘的電磁現(xiàn)象。海加思用一根偽裝成金屬的木棍，他詫異地發(fā)現(xiàn)，金屬棍和木棍，在緩解癥狀的效果上沒什么差別。海加思由此認識到，患者的期待會對疾病產(chǎn)生神奇而強大的影響。
自海加思后，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，以往認為確有療效的藥物或方法，多是安慰劑效應(yīng)。有些醫(yī)生干脆放棄治療，僅對患者做基本的護理和心理安慰。他們詫異地發(fā)現(xiàn)，許多本來認為必死無疑地疾病是可以自愈的。更讓人驚詫地是，簡單護理，不進行任何治療，死亡率反而下降了。
1876年哈佛教授克拉克（Edward H.Clarke）出版了《美國百年醫(yī)學1776-1876》。書中總結(jié)了許多疾病的自愈問題，強調(diào)：只護理不“瞎”治療，患者會更快恢復或死亡率下降。這本書徹底摧毀了一個延續(xù)多年的信念——生了病就得進行某種治療。此后，西方人開始重護理輕治療。醫(yī)生成了安慰者、觀察者以及病理學家，將疾病仔細分類，統(tǒng)計死亡率和自愈需要的時間，研究患者的具體死因。據(jù)說，這段治療的虛無時期是西方醫(yī)學史上醫(yī)患關(guān)系和諧的黃金時期。
今天，歐美醫(yī)界對待治療的態(tài)度是慎重的。以小兒腹瀉發(fā)燒為例，在歐美，醫(yī)生會優(yōu)先讓家長進行簡單護理，注意觀察，不會輕易進行治療，除非真的需要。看看我國醫(yī)院里壯觀的小兒集體輸液的景象，你就明白我國的治療理念跟歐美有很大的不同。
安慰劑進入現(xiàn)代醫(yī)學始于美國的H.K.Beecher醫(yī)生。Beecher是二戰(zhàn)戰(zhàn)場的麻醉師。在攻占意大利南部海灘戰(zhàn)斗中，鎮(zhèn)痛劑用完了。當傷兵嚎叫著要鎮(zhèn)痛劑時，萬般無奈的護士告訴他現(xiàn)在給他注射的是強力鎮(zhèn)痛劑，但實際注射的是鹽水。讓Beecher震驚的是，注射鹽水后，傷兵真的停止了哀嚎，疼痛止住了。戰(zhàn)后他回到哈佛，開始了一系列的測試藥物療效的實驗。1955年，他在《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）上發(fā)表了著名的論文“強大的安慰劑”，描述了數(shù)十個常規(guī)藥物的效果其實是安慰劑效應(yīng)。他第一次指出：吃藥本身就有一定的治療作用，只有強于安慰劑的藥物才是有效藥物。此后，臨床試驗中，與安慰劑組對照，成為開發(fā)新藥或療法的不二規(guī)則。1985年，Beecher在多年研究的基礎(chǔ)上，出版了著作《強大的安慰劑》。這本書推動FDA做出規(guī)定，任何臨床研究，在不違背倫理的情況下，一定要盡力排除安慰劑效應(yīng)，以獲得真實特定的療效。
安慰劑是指沒任何藥物作用的普通物質(zhì)比如淀粉，但在實際中產(chǎn)生了等同于藥物的臨床療效。寬泛地講，“假”手術(shù)或“假”的治療，都算作安慰劑?！夺t(yī)學的愚蠢和謬誤》一書說：“醫(yī)生對治療手段的信任，病人對醫(yī)生的信賴，都會產(chǎn)生相互的加強作用。而就此產(chǎn)生的結(jié)果往往會非常強有力，常常僅此就足夠確保得到療效甚至完全治愈?！边@是對安慰劑的最好解釋。
安慰劑效應(yīng)有多普遍？研究顯示，患有慢性疼痛、抑郁，某些心臟疾病、胃潰瘍，或某些胃炎以及很多功能性疾病的病人，高達50%-60%的可僅僅因安慰劑得到緩解。一個試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)僅告訴哮喘患者他們正在吸入一種氣管擴張劑就能有很大部分患者出現(xiàn)氣管擴張，盡管他們實際上什么也沒有吸入。另一個試驗中，拔掉智齒的病人被告知他們正在接受超聲波治療緩解疼痛，盡管實際機器沒有開機，病人的大多數(shù)都報告疼痛明顯緩解。11個不同的臨床試驗都顯示：結(jié)腸炎患者接受安慰劑治療后，52%的患者出現(xiàn)癥狀緩解，其中50%患者經(jīng)結(jié)腸鏡檢查后真的出現(xiàn)實際炎癥消退。
2008年《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一篇論文說：對679名美國內(nèi)科醫(yī)生或者風濕病專家做了一項調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大概有一半醫(yī)生承認自己經(jīng)常地給病人開出安慰劑。最常用的安慰劑是維生素片和止痛藥，次為生理鹽水和糖丸。大約13%的醫(yī)生開出抗菌素和催眠藥作為安慰劑。
要客觀研究安慰劑效應(yīng)的機制，并非易事。因為，患者一旦知曉他們吃的是安慰劑，這種強大的效應(yīng)就會消失，并且安慰劑效應(yīng)的強度因人因病而異。研究中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生的態(tài)度、負面的表情、語言表達等都會產(chǎn)生強烈的干擾。醫(yī)生如果知道病人吃的是安慰劑，就很容易露餡，妨礙安慰劑效應(yīng)的出現(xiàn)，甚至還可能出現(xiàn)反安慰劑效應(yīng)，讓病人的病情異乎尋常的惡化。
因此，在臨床試驗中，不僅病人不知道自己吃的是藥還是安慰劑，一線醫(yī)生也同樣不能知道。安慰劑效應(yīng)的微妙之處在于，病人必須相信自己服用的是有特別效果的藥物，而不是糖丸！一旦病人知曉服用的是糖丸，那就不太可能出現(xiàn)治療效果。
2010年哈佛大學再做試驗。他們找來80位腸激惹綜合征的病人，分兩組。給其中一組的藥物的外包裝上寫著：“此為安慰劑，沒有任何藥物成分，類似于糖果，但是臨床試驗顯示此安慰劑能通過思想身體自愈作用產(chǎn)生很好療效”。另外一組病人則不給任何治療。治療開始后11天和21天，第一組明知道是安慰劑的病人仍然出現(xiàn)了很高比例的癥狀緩解，而第二組則沒有顯示任何緩解。
安慰劑如此有效，其原因是什么？一般的解釋是心理作用，神經(jīng)醫(yī)學的解釋是：安慰劑效應(yīng)引發(fā)大腦自身分泌地一系列內(nèi)源鎮(zhèn)痛物質(zhì)，如內(nèi)啡肽、強啡肽和腦啡肽等。如果用化學藥物阻斷患者大腦內(nèi)的內(nèi)啡肽的分泌，就可以部分阻斷安慰劑效應(yīng)。研究顯示，多巴胺的一個基因影響安慰劑的效果。攜帶這種基因的人群更易受安慰劑影響而獲得癥狀緩解。2001年德國的研究人員設(shè)計了一種“假針灸”的針，證明了針灸的安慰劑效應(yīng)——假針灸（不按穴位扎針）和真針灸（按針灸穴位扎針）的鎮(zhèn)痛作用相較，結(jié)果無顯著區(qū)別，這與通過吹氣緩解傷痛異曲同工。
有人認為安慰劑效應(yīng)被夸大了。1997年，Kienle和Kiene分析了大量的研究后，認為安慰劑組病人出現(xiàn)的癥狀緩解不是來自安慰劑效應(yīng)，而是因為病程的自然緩解，癥狀的波動，附加的別的治療，報告的偏差，病人為了取悅醫(yī)生的禮貌匯報，誘導性的調(diào)查，或僅僅是心理現(xiàn)象。
2001年，一項大批量研究指出，與未治療組比較，無論主觀或者客觀指標，安慰劑組并未出現(xiàn)顯著的不同。一旦加大樣本數(shù)量，安慰劑效果就會減低，提示觀察到的效果可能只是觀察偏差。典型的案例是外科醫(yī)生J.Bruce Moseley做的一個有名的安慰劑試驗。他給10個膝關(guān)節(jié)炎病人的其中8個做了假手術(shù)，切開皮膚后就縫上，但告訴病人做的是正常手術(shù)。結(jié)果所有假手術(shù)患者6個月后都出現(xiàn)了緩解。因此Moseley認為安慰劑手術(shù)有效。但實際上，這些患者可能根本不需要手術(shù)也會自行緩解。另外一個觀點是，病人對疾病的態(tài)度或信心會對治療結(jié)果產(chǎn)生影響。但事實是，安慰劑效應(yīng)通常只對功能性疾病有效，而對器質(zhì)性的疾病無效。比如骨折病人，腸穿孔病人安慰劑就無效了。同時，當前的研究也發(fā)現(xiàn)，在涉及到免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ㄈ缣悄虿。r，安慰劑效應(yīng)最弱。這或許就是中藥治療糖尿病，一定要摻入現(xiàn)代藥物的原因。因為對于糖尿病，安慰劑效應(yīng)無用。
02
檢驗療效的“金標準”
大樣本隨機雙盲試驗是檢驗療效的“金標準”。
大樣本：試驗選取的樣本數(shù)要盡可能多。統(tǒng)計學的“大數(shù)原則”指出：樣本越大，統(tǒng)計結(jié)果越能稀釋掉那些特例（例如某些人免疫系統(tǒng)特別強或特別弱），也就越能逼近真實情況。如果樣本太少，偶然因素就無法排除，所以根據(jù)統(tǒng)計學原理有最低樣本數(shù)的限制。
隨機：指的是選擇樣本（病人），要隨機抽取。比如說，不能清一色地選擇病情較輕的病人，不能清一色地選擇年輕、免疫力較好的病人，等等。這樣，可有效避免病人由于病情輕重而導致的痊愈效果的差異。
樣本病人的分組也是隨機的。一般分為三組：第一組是對照組，不做任何治療，用來觀察病人疾病在沒有治療情況下的自愈效果。第二組是安慰劑組，給病人吃沒有治療成分的“假藥”，用來觀察病人的心理作用對疾病的影響。第三組是治療組，給病人吃真藥，觀察這藥物或療法的真實療效。
雙盲：所有數(shù)據(jù)都要加密，病人和醫(yī)生都不知道該病人是在服藥還是安慰劑，而統(tǒng)計工作由第三方（實驗技術(shù)人員）來進行。雙盲的目的是為了排除主觀心理暗示即安慰劑的作用影響，讓實驗更加客觀公正。
“雙盲”是相對于“單盲”而言的。所謂“單盲”，就是只對病人實行信息屏蔽，而不對醫(yī)生實行信息屏蔽，即病人不知道自己服用的是不是新藥，但醫(yī)生卻知道病人服用的是新藥還是安慰劑。單盲的缺點在于，醫(yī)生是希望被實驗的新藥有效。這種心理預期會自覺不自覺地引導他們努力去發(fā)現(xiàn)用藥組病人病情好轉(zhuǎn)的跡象，而忽視安慰組病人病情好轉(zhuǎn)的跡象。這就無法避免研究者的心理誤差。而采用了雙盲，就可以避免來自醫(yī)、患兩方的心理干擾。
對照：指的是對樣本隨機分組，施以不同的治療方案。比如，一組給予新藥，一組給予安慰劑或其它藥物。由于人體免疫系統(tǒng)的存在，許多病不采取任何措施也可以好轉(zhuǎn)或者自愈，所以必須設(shè)立對照組來比較療效。對照的目的是為了避免“假治”。因為：大約有一半的疾病具有自愈性，即不經(jīng)過任何治療，它也會逐步痊愈或緩解。如果在這種情況下，病人用藥。表面上看，病情也會好轉(zhuǎn)。但卻不是藥本身的真實效果。于是，就造成了“假治”效應(yīng)。惟有隨機分組以后，通過對照實驗來排除“假治”。
程序嚴格：程序要求非常嚴格，數(shù)據(jù)要求能夠溯源，記錄要完整。
由此可以看出，大樣本隨機雙盲對照臨床試驗是目前人類摸索出的最合理、最有效的評價方法，這種方法不僅適用于評估藥品，也適用于其它領(lǐng)域。
03
怎么評價藥物有效？
有種奇葩說法，說某個藥物的有效率低于50%就不應(yīng)使用。這是錯的。100年前，癌癥的5年生存率幾乎是0，后來發(fā)現(xiàn)葉酸抗拮藥物能抑制白細胞DNA復制，于是有了第一個白血病化療藥品，延長了兒童白血病的生存期，但病人很快就會產(chǎn)生耐藥性，就這樣一個又一個癌癥藥品相繼出現(xiàn)，各種組合療法被試驗出來。隨著對致病機理的研究深入，相繼出現(xiàn)了靶向藥物和免疫療法藥物。如今，美國全部癌癥患者的5年生存期大約66%，中國大約31%。100年來，美國癌癥患者的5年生存期從0上升到66%，這是巨大的進步。
那么，怎么評價藥物是否有效？
1）如果80%的某類病人吃某藥物后能痊愈，就說明這藥物有效嗎？不一定！因為人的免疫系統(tǒng)很強大，許多疾病都能自愈，比如：大多數(shù)病毒性感冒都能自愈，不用吃任何藥物，人體會產(chǎn)生抗體消滅掉病毒，所以沒有對照就不能判定這個藥物有效；也許不吃藥，80%的該類病人也能痊愈。
2）如果80%的某類病人吃某藥物后沒效，是不是就說明這個藥物沒效？不一定！因為有些疾病無藥可治，如果吃安慰劑，有效率為1%，而吃該藥后，有效率為20%，并且統(tǒng)計學上有顯著性，就說明這個藥物是有效的。至于為什么這個藥物只有20%的有效率，可能是因為該疾病存在多種亞型，該藥物只對部分亞型有效果，但是因為目前科學認識不夠，未能進一步分層。
3）要評價一個藥物是否有效，首先就需要一個對照組，這個對照組可以吃安慰劑，也可以吃某種已經(jīng)證明有效的藥物，分組必須完全隨機。另外需要試驗的病人數(shù)量足夠大，來避免特殊情況的干擾，確保統(tǒng)計學上有代表性。這還不夠，為了防止醫(yī)生有偏向，影響病人心理狀態(tài)，可能對治療過程和結(jié)果產(chǎn)生影響，需要確保醫(yī)生和病人都不能知道所服用藥物是安慰劑還是真的藥物，這就是雙盲。綜合起來，這個臨床試驗就是大樣本隨機雙盲對照試驗。
經(jīng)過上述大樣本隨機雙盲對照試驗，如果藥物A比安慰劑能夠延長幾個月的生存期，副作用可耐受，且統(tǒng)計上有意義，那么藥物A就是一個有效的藥物；如果藥物B能夠比藥物A再延長幾個月的生存期，副作用可耐受，且統(tǒng)計上有意義，那么藥物B就是比藥物A更加有效的藥物。美國癌癥的5年生存率百年前是0，就是這樣一點一點的進步，上升到現(xiàn)在的66%。
在醫(yī)藥界，雙盲實驗是驗證藥物療效真實性的最起碼的實驗。一種藥物只有通過了雙盲實驗，其藥效才可以被科學認定。當然，并不是說一種新藥只要通過了一次雙盲實驗，就可以萬事大吉了。在管理嚴格的國家，它還必須通過三期臨床試驗。以美國為例：
I期臨床試驗為短期小規(guī)模。試驗對象通常為20-100人，健康者或患者都可以。其主要目的是觀察新藥是否會出現(xiàn)急性毒副作用，檢驗合適的安全給藥劑量，并初步研究人體對藥物的吸收、代謝和排泄。時間持續(xù)數(shù)月。大約70%藥物能成功地通過這一階段的試驗而進入II期臨床試驗。
II期臨床試驗為中期中等規(guī)模。試驗對象是病人，通常為100-300人。主要目的是觀察新藥是否有療效，也對短期的安全性做進一步觀察。時間持續(xù)幾個月到兩年。大約只有33%的新藥能成功通過這一階段的試驗，進入III期臨床試驗。
III期臨床試驗為長期大規(guī)模。試驗對象是病人，通常為1000-3000人。目的是確認新藥療效和安全性，確定給藥劑量。時間持續(xù)一到四年。
在完成III期臨床試驗之后，制藥公司才能向藥監(jiān)部門提出上市申請，由藥監(jiān)部門組織專家鑒定。在美國，最后經(jīng)食品藥品管理局（FDA）批準上市的新藥，只占最初申請進入臨床試驗的新藥總數(shù)的20%。
顯然，在管理嚴格的國家，雙盲實驗是需要做多次，選擇大樣本地做，且跟蹤數(shù)年以后，才能最后認定其臨床效果的。因為科學實驗的基本要求就是可重復！在醫(yī)藥界，大樣本隨機雙盲對照試驗是藥物療效的科學檢驗方法。在沒有更好的檢驗方法之前，通過了這個臨床試驗就算有效，否則不能算藥物。
所有的中藥都未通過雙盲實驗，所以，在美國，中藥不是藥物，只能以食品的名義銷售。
完
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