臨床上，ACPAs（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）的存在表明軟骨和骨骼嚴(yán)重受損的可能性增加，以及預(yù)后較差的強(qiáng)烈關(guān)節(jié)變形。對(duì)疾病病理生理學(xué)的見(jiàn)解強(qiáng)調(diào)，各種炎癥途徑可導(dǎo)致RA中異常的全身免疫反應(yīng)。有人提出，失調(diào)的免疫反應(yīng)的起源發(fā)生在具有環(huán)境重大貢獻(xiàn)的遺傳易感個(gè)體中。在環(huán)境因素中，腸道微生物群已成為RA異常全身免疫反應(yīng)的可能候選者。

來(lái)自Science Advances的名為Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis的文章通過(guò)使用準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列策略，揭示了丁酸菌在RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，并表明基于丁酸菌的治療在RA中具有潛力。

研究在比較25名未接受治療的RA患者與29名年齡和性別匹配的健康個(gè)體時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩組在微生物多樣性方面沒(méi)有顯著差異。兩組之間所有細(xì)菌物種的單方差比較沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何顯著偏離的物種。研究表示處理這些高維數(shù)據(jù)集是非常困難的，因?yàn)楸姸嗟妮o助因子是難以控制的。

在這項(xiàng)研究中，使用了一種新的準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列策略，該策略基于一個(gè)小型隊(duì)列，有25個(gè)未接受治療的患者和29個(gè)配對(duì)對(duì)照組。簡(jiǎn)而言之，研究重建了一個(gè)準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列，其中具有相似物種特征但表型相反的樣本是孿生的，然后通過(guò)配對(duì)樣本的統(tǒng)計(jì)測(cè)試鑒定具有RA相關(guān)特征的物種。因此，發(fā)現(xiàn)了186個(gè)與RA相關(guān)的物種，其中149個(gè)代表性過(guò)高，37個(gè)缺乏RA。出乎意料的是，這些物種中有相當(dāng)大比例，186個(gè)物種中的55個(gè)（29.6%）。值得注意的是，55個(gè)（92.7%）RA相關(guān)丁酸菌代謝者中有51個(gè)是丁酸菌消費(fèi)者，其中46個(gè)在RA患者中富集，而只有5個(gè)消費(fèi)者在對(duì)照中富集，表明RA患者腸道中消耗丁酸菌的微生物組增強(qiáng)。對(duì)配對(duì)樣品之間每個(gè)物種的代表性頻率的更嚴(yán)格的測(cè)試確定了更嚴(yán)格的57種RA相關(guān)物種在RA相關(guān)組中，丁酸菌生產(chǎn)者和丁酸菌消費(fèi)者的總豐度也分別顯著下降和顯著增加，這表明RA中存在明顯的丁酸菌代謝紊亂。

然后，研究使用準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列方法比較NORA隊(duì)列中25例治療初期ACPA陽(yáng)性RA患者和15例治療初期ACPA陰性RA患者，首先確定了92個(gè)ACPA相關(guān)物種，92人中有37人（40.2%）是丁酸代謝者。發(fā)現(xiàn)丁酸代謝物種的比例遠(yuǎn)高于它們?cè)谀c道宏基因組中的通常比例。此外，專(zhuān)家組中與ACPA相關(guān)的丁酸菌生產(chǎn)商和消費(fèi)者與臨床特征表現(xiàn)出截然相反的相關(guān)性。這些丁酸生產(chǎn)商和消費(fèi)者的總豐度在ACPA之間也表現(xiàn)出顯著差異(?) 和ACPA（+）患者。因此，基于上述觀察結(jié)果和其他研究估的丁酸抗炎作用，將ACPA相關(guān)物種小組中的12個(gè)丁酸生產(chǎn)商和24個(gè)丁酸消費(fèi)者定義為RA相關(guān)物種的核心小組。

接下來(lái)，研究使用膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（CIA）模型來(lái)研究體內(nèi)丁酸菌是否可以對(duì)RA產(chǎn)生保護(hù)作用。與以正常食物喂養(yǎng)的對(duì)照CIA小鼠相比，補(bǔ)充丁酸菌顯著增加了糞便和血液中的丁酸菌水平，伴有關(guān)節(jié)炎的總體發(fā)病率顯著降低，關(guān)節(jié)炎癥嚴(yán)重程度降低（P <0.05）和較輕的關(guān)節(jié)炎，其特征是缺乏骨破壞。

與對(duì)照CIA小鼠相比，補(bǔ)充丁酸菌的小鼠IL-10水平顯著升高以及血清IL-6和自身抗體水平顯著降低。經(jīng)過(guò)對(duì)T細(xì)胞的分析表明，丁酸菌補(bǔ)充劑顯著增加了CD4CD25Foxp3 T的比例。此外，研究還發(fā)現(xiàn)B220CD4的比例顯著下降，這些結(jié)果證實(shí)了腸丁酸菌在RA發(fā)展中的保護(hù)作用。

丁酸菌對(duì)于抑制CIA至關(guān)重要，因此，研究最終確定腸道丁酸菌暴露可以通過(guò)影響T細(xì)胞分化到止血來(lái)恢復(fù)免疫平衡并抑制局部自身免疫，例如腸道或遠(yuǎn)處的組織靶標(biāo)，如關(guān)節(jié)炎。所有這些事實(shí)都表明，丁酸菌可以撲滅RA患者的炎癥，并暗示未來(lái)的治療應(yīng)用。同時(shí)，丁酸菌抑制破骨細(xì)胞分化，加重RA的關(guān)節(jié)畸形。因此，數(shù)據(jù)證明了丁酸菌在防止關(guān)節(jié)畸形方面的多重效率，與先前研究的結(jié)果一致。

最后，科研人員還表示，RA患者的宏基因組學(xué)和代謝分析共同確定了與ACPA狀態(tài)和關(guān)節(jié)畸形結(jié)局機(jī)制相關(guān)的常見(jiàn)丁酸菌代謝物種組合，這支持微生物衍生的腸道丁酸菌在RA全身免疫調(diào)節(jié)中的保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)也為未來(lái)關(guān)于操縱腸道丁酸菌代謝的臨床研究提供了強(qiáng)有力的理由，以通過(guò)飲食或基于微生物組的治療來(lái)改善RA患者的治療。