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原名：Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota

譯名：間歇性禁食通過改變腸道微生物發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)性自身免疫的保護(hù)作用

期刊：Cell Metabolism

IF：20.565

發(fā)表時間：2018年

通信作者：Yanjiao Zhou and Laura Piccio

通信作者單位：華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖

1.   IF改善EAE的臨床病程

作者每隔一天（IF組）禁食小鼠或隨意喂食（對照組）4周。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示（圖1A），對照組的發(fā)病率為100％，而IF組中只有70%發(fā)展為臨床EAE。

2.   IF改善EAE病理程度并且抑制促炎性T細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生

與臨床嚴(yán)重程度的降低一致，IF組小鼠的脊髓中具有較少的炎性細(xì)胞浸潤和脫髓鞘（模型組中大多數(shù)病理部位）。SMI-32⁺損壞IF組脊髓中的軸突減少（圖1B和1C）。EAE的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥（CNS）是由在外周淋巴結(jié)引流免疫部位中激活的T細(xì)胞驅(qū)動。IF治療小鼠的引流淋巴結(jié)的CD4⁺T細(xì)胞產(chǎn)生較少的白細(xì)胞介素（IL）-17A和IFN-g（p <0.05），這些細(xì)胞因子與EAE發(fā)病相關(guān)。在IF組中注意到GM-CSF（另一種在EAE中致病的細(xì)胞因子）的產(chǎn)生減少的趨勢（圖1D和1E）?？傮w而言，IF降低了EAE臨床嚴(yán)重程度和CNS病理學(xué)，以及以致病細(xì)胞因子T細(xì)胞產(chǎn)生減少為特征的免疫調(diào)節(jié)。

圖1 IF改善EAE臨床病程和病理

3.   IF使血清脂肪因子、皮質(zhì)酮和酮類的顯著變化

在IF或隨意飲食4周后（免疫接種之前：T2）和臨床EAE（免疫后第18-20天：T3）之后，在基線（開始IF之前：T1）收集小鼠血清。實(shí)驗(yàn)和樣品采集時間表如圖2A所示。通過ELISA測量的皮質(zhì)酮、瘦蛋白和脂聯(lián)素在基線的水平在兩組中沒有差異。4周（T2）后，IF組血清瘦素水平顯著降低。但在臨床EAE期間兩組之間無顯著差異（圖2B）。在免疫前T2時，IF組中的脂聯(lián)素水平相對于隨意進(jìn)食攝食組增加（圖2C）。作者還進(jìn)行了瘦素和脂聯(lián)素的分析，得到相似的結(jié)果。免疫前和EAE期間IF組皮質(zhì)酮水平較高（圖2D）。測量血清酮水平是因?yàn)轭A(yù)計(jì)它們會隨著IF而改變，并可能影響EAE。與隨意攝食組相比，IF小鼠在T2和T3的血清中β-羥基丁酸酯顯著增加（圖2E）。

圖2 IF與瘦素減少和脂聯(lián)素，皮質(zhì)酮和β-羥丁酸酯的增加有關(guān)

4.   IF增加腸道微生物多樣性并改變其組成

在T1，T2和T3三個時間點(diǎn)收集糞便樣品（圖2A）。在兩組之間的基線處未觀察到來自16S rRNA基因測序的腸道微生物群的顯著差異（圖3A-T1）。在T2和T3兩組中腸道微生物群顯著不同（圖3A-T2，T3）（通過PERMANOVA分析，p <0.01）。細(xì)菌豐富度在基線（T1）之間沒有顯著差異。在自由攝食組中，在三個時間點(diǎn)內(nèi)多樣性沒有顯著變化。相反，IF在T2和T3時間點(diǎn)增加了多樣性（圖3B）。腸道微生物群可能調(diào)節(jié)全身代謝反應(yīng)，實(shí)際上，IF和自由攝食組中的血瘦素水平與腸道微生物組多樣性呈負(fù)相關(guān)（圖3C），與先前的研究一致。

接下來，作者進(jìn)一步鑒定了在IF和自由攝食組中豐度差異的特定種屬。在T2/T3處，兩個家族在兩組中顯示出顯著不同的豐度。在T2時期，與自由攝食組相比，IF組Bacteroidaceae, Lactobacillaceae, 以及Prevotellaceae微生物家族的豐度都相對增加（圖3D），這些微生物的豐度在基線處各組之間沒有差異。血清皮質(zhì)酮水平與乳桿菌科的豐度呈正相關(guān)。未分類的乳桿菌科和擬桿菌與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)，而血清瘦素水平與Rikenellaceae和Lachnospiraceae的豐度呈正相關(guān)（圖3E）。有文獻(xiàn)報道益生菌菌株，例如乳桿菌屬物種，已經(jīng)顯示出降低EAE嚴(yán)重性。值得注意的是四種乳桿菌屬物種的相對豐度在兩個飲食組之間的T1，T2和T3時間點(diǎn)上顯示出不同的軌跡（圖3F）。具體來說，在隨意攝食組中，乳桿菌屬物種（除了L. murinus）的相對豐度減少或保持相同，但在IF組中增加，尤其是乳桿菌屬ASF360?？傮w而言，IF對腸道微生物組組成和豐度具有深遠(yuǎn)影響，特別富集用作益生菌的有益細(xì)菌。

圖3 IF增加腸道微生物多樣性并對其組成產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響

5.   IF改變腸道微生物組的代謝途徑

腸道微生物組涉及營養(yǎng)吸收、代謝和儲存，而腸道微生物組的全基因組鳥槍法測序（mWGS）可以表征細(xì)菌代謝途徑以推斷整個糞便細(xì)菌群落功能的潛力。作者分析了來自T3的兩組mWGS數(shù)據(jù)被映射到KEGG數(shù)據(jù)庫以確定代謝潛力。在IF和隨意飲食組小鼠的微生物組中涉及碳水化合物代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝的二十七個代謝途徑有表達(dá)差異（圖4）。與自由攝食組相比，這些代謝途徑中有11個途徑在IF小鼠的糞便樣品中富集。有趣的是，IF與酮體（ko00072）和谷胱甘肽代謝（ko00480）途徑的合成和降解的相對豐度增加相關(guān)，表明IF可能調(diào)節(jié)腸道微生物組的抗氧化信號傳導(dǎo)途徑，這反過來也可能影響宿主。

圖4 IF使腸道微生物組產(chǎn)生顯著不同的代謝途徑

6.   IF小鼠菌群移植到原始受體小鼠的改善了EAE臨床進(jìn)程

由于IF降低EAE嚴(yán)重程度的機(jī)制尚不完全清楚，作者進(jìn)行糞便菌群移植（FMT）實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)IF的EAE改善可能至少部分地由腸道微生物群的變化介導(dǎo)的假設(shè)。來自IF或隨意攝食小鼠的糞便物質(zhì)通過口服強(qiáng)飼法轉(zhuǎn)移到抗生素治療的受體中，隨后將其誘導(dǎo)EAE（圖5A）。與來自自由攝食的小鼠的FMT受體相比，來自IF小鼠的FMT受體的脊髓和脊髓病理學(xué)顯著減少（圖5B-5D）。因此，IF在EAE發(fā)揮作用的過程中腸道微生物組的調(diào)節(jié)可能起到了不可或缺的作用。

圖5 來自IF小鼠的糞便微生物移植對EAE具有保護(hù)作用

7.   IF降低腸道相關(guān)淋巴組織中產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞的比例和增加的Treg

腸道微生物群被認(rèn)為直接影響腸道固有層中的免疫細(xì)胞，這可能反過來調(diào)節(jié)包括EAE在內(nèi)的局部和全身免疫反應(yīng)。產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞和Tregs通常存在于腸固有層中。因此，在IF與自由攝食4周后表征小腸固有層（SI LP）T細(xì)胞的表型和細(xì)胞因子譜。相對于自由攝食組，來自IF組的SI LP中Th17 CD4⁺細(xì)胞的比例降低（圖6A），集落刺激因子（GM-CSF）和產(chǎn)生IFN-g的CD4⁺T細(xì)胞的百分比沒有顯著差異。在T2的SI LP中CD4⁺CD25⁺Foxp3 + Tregs的測定（圖6B和6C）顯示IF組的SI LP和外周淋巴結(jié)（PLN）中Tregs的比例顯著增加（圖6B和6C）。而且IF小鼠的腸系膜淋巴結(jié)（MLN）中Tregs百分比有增加的趨勢，而在脾中沒有觀察到顯著差異（圖6C）。

圖6 4周后IF小鼠腸道固有層中產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞比例降低，Tregs比例增加

8.   間歇性的能量限制（IER）對血清脂肪因子及其他代謝產(chǎn)物的影響

在控制基線（第1天）水平和BMI變化后，評估IER和對照組之間第15天血清代謝物的差異，重點(diǎn)關(guān)注EAE研究中由IF改變的代謝物。這些包括瘦蛋白，脂聯(lián)素和β-羥基丁酸酯，沒有測量皮質(zhì)醇，因?yàn)樗谢颊叨冀邮芷べ|(zhì)類固醇治療。在第15天兩組瘦素水平相對于基線值均降低，但在調(diào)整基線水平和BMI變化后，在IER組中觀察到第15天瘦素水平顯著降低（圖7A）。

9.   用IER誘導(dǎo)RRMS患者腸道微生物組的變化，IF作用于EAE也能觀察到 

在基線和IER后15天，收集對照組和IER組患者的糞便樣品。小鼠和人類在較低的分類水平上擁有不同的腸道微生物組，但兩種物種中的絕大多數(shù)微生物屬于Bacteroidetes和Firmicutes兩種門，Actinobacteria 和Verrucomicrobia都不太豐富。作者比較IF小鼠和RRMS患者在IER 15天后4個門的相對豐度的變化，觀察到四種門的相對豐度變化的類似方向圖7B）。在第15天，兩組之間得細(xì)菌組成沒有顯著差異，但是在IER 15天后，F(xiàn)aecalibacterium，Lachnospiracea incertae sedis和Blautia的豐度呈增加趨勢。此外，F(xiàn)aecalibacterium與血液中脂聯(lián)素水平密切相關(guān)（圖7C）。

圖7 RRMS患者在IER 15天后血液代謝物和腸道微生物組的變化

結(jié) 論

研究結(jié)果表明，接受IER的IF小鼠和MS患者的代謝和腸道微生物組變化趨勢一致，說明IF具有有效的免疫調(diào)節(jié)作用，而且這種作用至少部分由腸道微生物組介導(dǎo)。

評 論

作者本人在本文最后也指出了本文的不足之處：以小鼠作為研究的模型正如大多數(shù)動物模型一樣，并不能真實(shí)的反映人類疾病，而且本文的人體研究樣本量少，實(shí)驗(yàn)持續(xù)時間短以及沒有完全雙盲分配飲食。因此，這些結(jié)果值得在更大的臨床研究中證實(shí)，以測試IER和微生物組操作作為MS的潛在治療方法。從全文整體來看，作者的研究也在一定程度上證實(shí)了IF對EAE作用，而且IF干預(yù)意味著預(yù)防而非治療EAE，這在臨床上具有更深遠(yuǎn)的意義。評論僅屬小編一己之見，希望大家多提意見，提攜小編進(jìn)步。