隨著高考結(jié)束，2020年已經(jīng)過去一半。這一年對很多人來說注定是艱難且難忘的，各種大事小事不斷，相當(dāng)不太平。
對肺癌患者來說也是一樣的。疫情對治療和家庭收入造成了沖擊，肺癌治療領(lǐng)域也不斷迎來諸多變革。兩個(gè)月前，我們就介紹了橫空出世的雙免疫療法（首個(gè)肺癌雙免疫、雙靶療法來啦！2020年肺癌NCCN指南更新至第三版！），但彼時(shí)的雙免疫還僅在特殊情況下使用。
如今，隨著第六版NCCN肺癌指南的更新，無論是雙免疫還是新興靶向治療，覆蓋的人群都更為廣泛。不要只知道盯著EGFR/ALK/PD-L1，更多患者都能用上免疫治療和靶向治療！
在5月獲批新藥中，雙免疫方案是重中之重，其中，又特別是雙免疫聯(lián)合2周期化療的方案。
“雙免疫”是指納武利尤單抗和伊匹木單抗的聯(lián)合。伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）和納武利尤單抗（PD-1抑制劑）都屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并且兩者具有獨(dú)特的互補(bǔ)作用：
CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位，而PD-1通路的作用不僅發(fā)生在淋巴結(jié)部位，還在外周組織與腫瘤組織處發(fā)揮作用。
CTLA-4抗體主要作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期，從源頭上增加活化的T細(xì)胞，增強(qiáng)抗癌能力。而PD-1抗體則主要在T細(xì)胞的成熟后的晚期起作用，釋放被腫瘤抑制的抗癌能力。
在藥物聯(lián)合方案中，有一個(gè)“協(xié)同效應(yīng)”的概念，簡單說就是“1+1＞2”，藥物組合的療效大于各藥物的總和。伊匹木單抗和納武利尤單抗就是“1+1＞2”的組合。
此前，使用伊匹木單抗常常因?yàn)楦弊饔锰?，很多患者無法耐受。通過減少劑量可以減輕副作用，但又會導(dǎo)致療效不足、治療失敗，極大限制了其使用。
通過和納武利尤單抗組合，研究人員發(fā)現(xiàn)，在組合方案中減少伊匹木單抗的劑量并不會導(dǎo)致療效降低，還極大減輕了副作用，這正是兩者產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的結(jié)果。
并且，伊匹木單抗和納武利尤單抗均可刺激記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生，而記憶T細(xì)胞正是免疫治療長期獲益、長期生存的關(guān)鍵。作為最早一批上市的免疫藥物，伊匹木單抗治療黑色素瘤已經(jīng)“制造”了不少超級幸存者，即使是晚期依然存活10年以上。
“超長生存”是人們對雙免疫療法的一大期待，然而，這一療法僅限于PD-L1陽性的患者。不過好在，雙免疫療法獲批之后沒幾天，雙免疫聯(lián)合2周期化療方案也同樣獲批。雙免疫+化療方案不受PD-L1表達(dá)限制，PD-L1表達(dá)陰性的患者也可以從雙免疫方案中獲益。但更重要的是，這里聯(lián)合的化療方案僅為2周期。
2周期意味著什么呢？意味著和以往的免疫+化療方案相比，患者幾乎不用受到化療副作用的折磨，這才是真正意義上的“去化療”。
為什么要在雙免疫方案的基礎(chǔ)上加2周期的化療呢？因?yàn)榛熀碗p免疫聯(lián)合再次產(chǎn)生了讓人驚喜的“協(xié)同效應(yīng)”。
免疫治療因?yàn)槠鹦?，在用藥早期有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。不少臨床試驗(yàn)中，使用免疫治療的早期效果是不如化療的，免疫組和化療組的生存曲線存在交叉，一直到后面免疫才趕超化療。
化療起效速度快，在早期加入兩周期化療可以減少治療早期疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。并且，化療對腫瘤的殺傷作用還可以釋放更多腫瘤抗原，從而使免疫治療增效。
CheckMate-9LA研究顯示，與化療相比，雙免疫+化療方案顯著提高了晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期（15.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月）。并且，這種生存獲益在早期就表現(xiàn)了出來，這要?dú)w功于化療的加入。
基于CheckMate-9LA研究的結(jié)果，NCCN指南將“雙免疫+培美曲塞+順鉑/卡鉑”作為轉(zhuǎn)移性非鱗非小肺癌一線治療方案的“其它推薦”；將“雙免疫+紫杉醇+卡鉑”作為轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的“其它推薦”。
《2020版CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》將晚期非小細(xì)胞肺癌的治療分為兩類，其中，存在EGFR突變、ALK融合陽性、ROS1融合陽性、BRAF V600E/NTRK融合，這四大基因突變的患者歸為“驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌”，剩下的則統(tǒng)一歸為“無驅(qū)動基因非小細(xì)胞肺癌”。
“驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌”首選靶向治療，不少患者靠吃著一代又一代靶向藥活過5年門檻。曾經(jīng)以發(fā)病率、死亡率著稱的非小細(xì)胞肺癌，變得不再那么讓人絕望，很大程度上是靶向治療的功勞。
但是，“無驅(qū)動基因”的患者并不是真的不存在驅(qū)動基因。除了常見的四大基因突變外，還有不少罕見突變，例如：MET 14外顯子跳躍突變、RET基因融合、HER2、ERBB2、PIK2CA等等。目前，已經(jīng)有近70%的患者可以測出基因突變，他們都是“驅(qū)動基因陽性”的。
靶向治療相比化療那么有優(yōu)勢，為什么指南只推薦了四類基因突變的治療呢？
原因很簡單，因?yàn)槠渌蛲蛔儧]藥可用。靶向治療的發(fā)展，除了不斷開發(fā)新一代的靶向藥，還包括了針對新靶點(diǎn)開發(fā)靶向藥。此次新增的MET-14外顯子跳躍突變和RET融合突變就是兩個(gè)新靶點(diǎn)，自此，肺癌必查基因由四個(gè)變?yōu)榱鶄€(gè)。
間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c-MET）是受體酪氨酸激酶的一種，與肝細(xì)胞生長因子（HGF）可以激活下游通路，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、生長、遷移血管生成等。
當(dāng)MET基因出現(xiàn)異常，就會持續(xù)激活相關(guān)信號通路，使癌細(xì)胞不斷增殖和轉(zhuǎn)移。MET基因異常的形式多種多樣，近些年來在肺癌中最受關(guān)注的就是MET-14外顯子跳躍突變。MET-14外顯子跳躍突變在肺腺癌中發(fā)生率約為3%，鱗癌中約2%，但在化療耐藥的肺肉瘤樣癌種則高達(dá)32%。
在5月份獲批新藥的文章中（FDA一口氣批準(zhǔn)了8種肺癌新藥新方案），我們就介紹了FDA首個(gè)批準(zhǔn)的MET抑制劑——卡馬替尼（Capmatinib）。
基于GEOMETRY momo-1試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)，卡馬替尼治療MET-14外顯子跳躍突變的患者：
在28名未接受過治療的患者中，客觀緩解率為68%，持續(xù)緩解時(shí)間為12.6個(gè)月。
在69名先前接受過治療的患者中，客觀緩解率為41%，持續(xù)緩解時(shí)間為9.7個(gè)月。
NCCN指南正是基于FDA對于卡馬替尼的獲批，對MET-14外顯子跳躍突變的患者優(yōu)先推薦使用卡馬替尼，某些情況下使用克唑替尼。
其實(shí)除了卡馬替尼，國產(chǎn)藥物沃利替尼（Savolitinib）也已提交上市申請，有望成為最早國內(nèi)上市的MET抑制劑。加上3月份日本上市的Tepotinib，MET-14外顯子跳躍突變在短短三個(gè)月內(nèi)，從“無藥可用”變?yōu)槿N藥物可供挑選。MET-14外顯子跳躍突變成為必查基因也就不奇怪了。
RET基因是一種原癌基因，在器官生長和神經(jīng)發(fā)育中起到重要作用。RET基因融合突變主要存在于部分非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中，與腫瘤的增殖、侵襲和遷移有關(guān)。
RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌中大約占1%~3%，常見于年輕、不吸煙的女性患者。長期以來，由于缺乏特異性的RET靶向藥，攜帶RET突變的肺癌患者主要通過化療或者多靶點(diǎn)靶向藥治療，療效差且副作用大。
直到5月份FDA批準(zhǔn)了口服RET抑制劑Selpercatinib（Retevmo）用于治療非小細(xì)胞肺癌（FDA一口氣批準(zhǔn)了8種肺癌新藥新方案）。
基于LIBRETTO-001試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，Selpercatinib治療RET基因融合陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，
客觀緩解率為64％，在獲得持續(xù)緩解的患者中有81%的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月。
在39名從未接受過系統(tǒng)性治療的患者中，客觀緩解率為85％，在獲得緩解的患者中有58%的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月。
NCCN指南基于FDA對Selpercatinib的獲批，對RET基因融合的患者優(yōu)先推薦使用Selpercatinib，某些情況下使用卡博替尼和凡德替尼。
還是5月份，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了阿替利珠單抗(Atezolizumab、T藥)用于PD-L1高表達(dá)且EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。此前，單藥一線治療僅帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）可選，這也是首個(gè)獲批肺癌單藥一線療法的PD-L1抑制劑。
IMpower110研究共入組了572名初治患者，結(jié)果顯示，在PD-L1高表達(dá)患者中，阿替利珠單抗單藥治療顯著優(yōu)于化療。
總生存期：阿替利珠單抗組為20.2個(gè)月，化療組為13.1個(gè)月。
無進(jìn)展生存期：阿替利珠單抗組為8.1個(gè)月，化療組為5.0個(gè)月。
客觀緩解率：阿替利珠單抗組為38％，化療組為29％。
寫在最后
最近幾年是抗癌藥物的井噴期，MET突變從無藥可用到多個(gè)藥物可選擇也不過3個(gè)月時(shí)間。未來還會有越來越多的罕見突變有藥可用，對這些基因的檢測也會成為常態(tài)。靶向治療不再是一部分人的靶向治療，而是絕大多數(shù)人的靶向治療。
免疫治療同樣在快速發(fā)展。雙免疫方案好就好在“去化療”，以往的方案只在PD-L1高表達(dá)人群中有效，但加入2周期化療就同樣在PD-L1陰性患者中起效的雙免疫方案無疑擴(kuò)大了免疫治療的受益人群，特別是那些無法耐受化療的患者。
腫瘤治療方案日新月異，真的應(yīng)了那句“活到來，學(xué)到老”！從癌癥的大口下劫后余生的人們，千萬別忘了緊跟時(shí)代的步伐！
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