G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）自20世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn)以來，現(xiàn)在已經(jīng)成為藥物研發(fā)中一個(gè)熱門靶點(diǎn)，涉及多個(gè)治療領(lǐng)域。Alexander S. Hauser等人發(fā)布的報(bào)告顯示，截至2017年，市場上有475種藥物作用于108個(gè)GPCR靶點(diǎn)，約占FDA批準(zhǔn)的所有藥物的34%，其銷售總額約占全球藥物市場的27%。 盡管GPCR靶向藥物數(shù)量眾多，但仍有約80%的GPCR未被成功靶向。Krishna Sriram等人做了一項(xiàng)關(guān)于GPCR的研究，結(jié)果顯示，目前僅有約17%的GPCR和GPCR相關(guān)蛋白擁有在研靶向藥物。 同時(shí)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的擴(kuò)展，以及對(duì)腫瘤免疫逃逸的理解不斷加深，GPCR成為解決腫瘤免疫抑制機(jī)制和耐藥機(jī)制的研究重點(diǎn)。 這都意味著，未被開發(fā)的GPCR靶點(diǎn)是一個(gè)具有巨大研究價(jià)值的領(lǐng)域。 而法國制藥企業(yè)Domain Therapeutics（Domain）可能會(huì)成為該領(lǐng)域的突破者之一，將在GPCR靶向藥物市場占有一席之地。 默克、輝瑞青睞的 GPCR創(chuàng)新藥企 Domain成立于2001年，是一家創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于研發(fā)針對(duì)免疫腫瘤學(xué)中GPCR的小分子創(chuàng)新藥物，旨在解決GPCR介導(dǎo)的免疫抑制問題，進(jìn)而創(chuàng)新癌癥治療方法。 2022年5月10日，Domain獲得了4200萬美元A輪融資。此輪融資由Panacea Venture、CTI Life Sciences和3B Future Health Fund共同領(lǐng)投，adMare BioInnovations、Schroders Capital、Omnes、Turenne Capital、Theodorus、Viva BioInnovator和現(xiàn)有投資者Seventure Partners跟投。 在完成A輪融資一個(gè)多月后，Domain又宣布收到一筆數(shù)百萬美元的里程碑付款，付款方來自默克。2017年，Domain與默克簽署了一份協(xié)議，雙方就Domain的下一代腺苷受體抑制劑約定了約2.4億歐元的里程碑付款。 除默克外，Domain還與輝瑞、小野制藥、勃林格殷格翰、靈北制藥等9家知名藥企達(dá)成了合作關(guān)系。 其中，與輝瑞的合作始于2017年。此時(shí)，Domain因其獨(dú)有的bioSensAll ?技術(shù)在GPCR靶點(diǎn)領(lǐng)域聲名鵲起，而輝瑞又希望解決GPCR成藥難題，因此，雙方就此達(dá)成合作。Domain將用bioSensAll?技術(shù)分析突變 GPCR的信號(hào)傳導(dǎo)，為輝瑞提供新型GPCR藥物靶點(diǎn)的相關(guān)信息。2020年，雙方再次達(dá)成合作，Domain將為輝瑞提供GPCR突變對(duì)下游信號(hào)通路影響的信息，以促進(jìn)其GPCR靶向藥物的研發(fā)進(jìn)程。 GPCR是最重要的整合膜蛋白家族之一，可以感知質(zhì)子、代謝物（如腺苷）、大蛋白這些細(xì)胞外信號(hào)。當(dāng)受到刺激后，它們會(huì)參與特定的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而激活多種細(xì)胞反應(yīng)。 免疫細(xì)胞會(huì)在其細(xì)胞表面表達(dá)特定的GPCR，這些GPCR參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程。因此，許多腫瘤細(xì)胞通過免疫抑制機(jī)制產(chǎn)生促進(jìn)免疫逃逸的代謝物（腺苷、PGE2、質(zhì)子等，這些都屬于GPCR家族的抑制性檢查點(diǎn)）。這些代謝物是與GPCR偶聯(lián)的激動(dòng)劑，會(huì)激活Gs信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP（一種抗炎信使）在淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中積聚，以誘導(dǎo)腫瘤逃避的免疫抑制機(jī)制。 由于其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管及視網(wǎng)膜等器官和組織，參與機(jī)體發(fā)育以及多種生理功能的調(diào)控，GPCR在腫瘤新藥研發(fā)方面具有巨大潛力，如今更是將適應(yīng)癥擴(kuò)展至阿爾茲海默癥、肥胖、多發(fā)性硬化癥和低鈣血癥等領(lǐng)域。 不過，雖然GPCR藥物市場廣闊，但仍有很多難點(diǎn)需要攻克。一方面，并非所有GPCR靶點(diǎn)都是良好的藥物靶點(diǎn)。在約800個(gè)人類基因編碼GPCR中，約有400個(gè)嗅覺受體、150個(gè)孤兒受體。另一方面，由于GPCR靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、低表達(dá)等原因?qū)е铝薌PCR獲取難度較大，因此，目前大多數(shù)GPCR的結(jié)構(gòu)仍未被解析，進(jìn)而難以進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)來對(duì)GPCR功能進(jìn)行準(zhǔn)確的調(diào)控。此外，GPCR藥物開發(fā)還面臨著GPCR結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系不明確、GPCR相關(guān)疾病病理機(jī)制不明確、GPCR測活技術(shù)難等挑戰(zhàn)。 基于GPCR在免疫腫瘤學(xué)中的作用，Domain希望通過研發(fā)first-in-class和best-in-class新藥，解決GPCR介導(dǎo)的免疫抑制問題。在過去10多年的發(fā)展中，Domain利用其平臺(tái)bioSens-All?不斷克服GPCR獲取難度大等問題，從而在神經(jīng)病學(xué)和罕見疾病領(lǐng)域創(chuàng)建了一系列GPCR管線項(xiàng)目。 bioSens-All?是一項(xiàng)基于生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（BRET）的技術(shù)，專門用于研究分析 GPCR配體和下游途徑藥物的信號(hào)特征。它由蒙特利爾大學(xué)的Michel Bouvier教授及其同事開發(fā)和驗(yàn)證。 2016年，Domain從蒙特利爾大學(xué)獲得相關(guān)技術(shù)的全球獨(dú)家許可權(quán)。從而搭建和迭代了基于GPCR的識(shí)別和交叉驗(yàn)證平臺(tái)bioSens-All?，以識(shí)別免疫監(jiān)視機(jī)制中涉及的GPCR靶點(diǎn)，并研發(fā)出下一代腫瘤免疫治療候選藥物。 bioSens-All?由63個(gè)基于增強(qiáng)型同質(zhì)活細(xì)胞生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（ebBRET）的生物傳感器檢測組成，其中包括12個(gè)不同的生物傳感器。這些生物傳感器可以測量質(zhì)膜（PM）和早期內(nèi)體區(qū)室（EE）受體激活時(shí)參與的受體近端事件，以監(jiān)測含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的RTK下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而跟蹤MAPK、Akt和PKC途徑的激活。 這意味著，每個(gè)傳感器可以在GPCR激活時(shí)跟蹤一個(gè)特定的信號(hào)事件，并且在這過程中不會(huì)干擾受體和效應(yīng)器的結(jié)構(gòu)。基于此，Domain可以實(shí)現(xiàn)對(duì)GPCR和配體信號(hào)傳導(dǎo)分析，加速藥物研發(fā)進(jìn)程。 Domain官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)顯示，迄今為止，公司已經(jīng)使用bioSens-All?平臺(tái)分析了100多個(gè)野生型GPCR和2000多個(gè)變異GPCR。 在bioSens-All?平臺(tái)的支持下，Domain成功研發(fā)了一個(gè)由幾十種抗體組成的mAb庫。在此情況下，Domain制定并啟動(dòng)了小分子/單克隆抗體研發(fā)計(jì)劃，致力于為臨床提供first-in-class和best-in-class的候選藥物。目前，Domain在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的主要在研管線有4個(gè)。
Domain在研管線
● M1069：A2aR/A2bR拮抗劑
M1069是Domain與默克聯(lián)合研發(fā)的A2a/A2bR拮抗劑候選藥物。它是一種口服的腺苷受體拮抗劑，旨在阻止腺苷在腫瘤微環(huán)境中的釋放。
免疫細(xì)胞表面表達(dá)的腺苷（Adenosine，ADO）受體能夠介導(dǎo)ADO的免疫抑制作用。此外，ADO參與細(xì)胞能量轉(zhuǎn)移，并在各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，在某些情況下，ADO會(huì)導(dǎo)致某些抗腫瘤干預(yù)措施（例如化療和放療）的耐藥性。
Domain做了一項(xiàng)臨床前研究，這項(xiàng)研究旨在了解M1069聯(lián)合抗PD-1單抗治療自發(fā)黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型的效果。結(jié)果顯示，與單一療法相比，該聯(lián)合療法降低了小鼠的癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并延長了它們的壽命。
目前，M1069處于I期臨床試驗(yàn)階段，用于評(píng)估M1069在無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和臨床療效。
● DT-9081：EP4受體拮抗劑
釋放前列腺素E2（PGE2）是乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤在腫瘤微環(huán)境中釋放的產(chǎn)物。PGE2是EP4受體（EP4R）的配體，它參與抗腫瘤T細(xì)胞的耗竭、癌細(xì)胞侵襲和血管生成的過程。PGE2由特定的酶合成，其中包括環(huán)氧化酶（COX-2）。而COX-2陽性腫瘤產(chǎn)生的PGE2會(huì)激活免疫細(xì)胞上的EP4R受體，進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)。
DT-9081是一種口服的EP4受體拮抗劑。它通過阻斷免疫細(xì)胞上EP4受體的激活路徑，逆轉(zhuǎn)某些腫瘤中由PGE2介導(dǎo)的免疫抑制。今年7月，DT-9081已獲得歐洲專利局授予的專利。
Domain做了一項(xiàng)關(guān)于DT-9081療效的臨床前研究，該研究以多個(gè)同基因小鼠模型（包括CT26結(jié)直腸腫瘤模型和MCA205肉瘤模型）為實(shí)驗(yàn)體。研究結(jié)果表明，在多個(gè)小鼠模型中，DT-9081與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1/抗CTLA-4）聯(lián)合治療能夠顯著激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。并且，在人類血液研究中，DT-9081能夠讓促炎和抗炎細(xì)胞因子釋放的活性正?；?。
目前，DT-9081已進(jìn)入首次人體I期試驗(yàn)，該項(xiàng)試驗(yàn)名為“EPRAD”。EPRAD旨在評(píng)估DT-9081在晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成年患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效，并確定DT-9081的最大耐受劑量和推薦臨床劑量。
目前，首位患者已接受DT-9081給藥。EPRAD預(yù)計(jì)于2025年7月完成。
● DT-7012：抗CCR8抗體
CCR8是由Treg特異性表達(dá)的GPCR靶點(diǎn)。在腫瘤微環(huán)境中，Tregs通過抑制性細(xì)胞因子抑制效應(yīng)免疫功能（T細(xì)胞和NK細(xì)胞）來促進(jìn)自我耐受，從而限制抗原特異性免疫反應(yīng)滲透到腫瘤內(nèi)。在這過程中，Tregs充當(dāng)抗腫瘤免疫細(xì)胞的“剎車”，限制了免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。
DT-7012是一種抗CCR8單抗。Domain的臨床前數(shù)據(jù)顯示，DT-7012在腫瘤微環(huán)境中存在高濃度CCR8的情況下，能夠保留CCR8調(diào)節(jié)能力，并識(shí)別不同形式的CCR8。此外，作為單一療法，DT-7012能夠消耗腫瘤浸潤性Treg，且可以誘導(dǎo)有效持久的腫瘤特異性記憶效應(yīng)。
目前，DT-7012仍處于臨床前研究階段，其I期研究預(yù)計(jì)于2025年開始。
● DT-9045：PAR2拮抗劑
在腫瘤微環(huán)境中，由癌細(xì)胞、宿主免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的各種炎性細(xì)胞因子可以激活成纖維細(xì)胞，即癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）。CAF負(fù)責(zé)纖維化介導(dǎo)的免疫抵抗，它通過產(chǎn)生可溶性因子來促進(jìn)癌細(xì)胞生長并抑制腫瘤免疫反應(yīng)，最終影響腫瘤細(xì)胞耐藥性并加速腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程。
蛋白酶激活受體2（PAR2）是癌細(xì)胞和CAF表達(dá)的GPCR靶點(diǎn)。PAR2參與腫瘤增殖、免疫治療抵抗和纖維化等多個(gè)過程。今年6月，Domain推出候選藥物——PAR2的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM），即DT-9045。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，與目前市場上/臨床上的PAR2拮抗劑相比，DT-9045不影響β-arrestin通路和配體誘導(dǎo)的受體內(nèi)化，并且在炎癥和腫瘤環(huán)境等典型的酸性pH條件下也能保持活性。同時(shí)，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，DT-9045可以增強(qiáng)抗PD-1藥物治療的抗腫瘤活性。
目前，Domain正在進(jìn)行DT-9045的pre-IND（新藥申請(qǐng)前）研究，并預(yù)計(jì)從2025年開始進(jìn)行針對(duì)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I期遞增劑量研究。
除以上4條管線外，Domain研發(fā)管線中還有未公開的GPCR靶點(diǎn)項(xiàng)目。此外，Domain分別與小野制藥、輝瑞、Kurma Partners等藥企合作開發(fā)了3個(gè)管線，分別是代謝疾病的GRCR靶向藥物、罕見病靶向藥物、CXCR4偏向激動(dòng)劑。
Domain與其他藥企合作的管線
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