一年一度的全球癌癥治療交流學(xué)術(shù)頂級大會2019ASCO，正在美國召開，還沒結(jié)束。
今年，因?yàn)橹忻勒谫Q(mào)易戰(zhàn)和科技戰(zhàn)，這種前沿第一手資訊來源的腫瘤界大會成果，比往年傳播得慢了一些。
盡管會議還沒結(jié)束，但華哥一直盯著其中的肉瘤相關(guān)突破的資訊。
今把其中幾項(xiàng)，跟肉瘤可能相關(guān)的，翻譯摘錄出來。因?yàn)檫@些已經(jīng)處在I期II期甚至III期臨床試驗(yàn)階段，隨時(shí)可能批準(zhǔn)上市，香港澳門同步有賣，立即能大陸腫瘤醫(yī)生所不能：
從肉瘤的角度，已公布的資訊中，最有沖擊力，和突破的腫瘤治療資訊分別是：
1、不可成藥靶點(diǎn) RAS的靶向藥：安進(jìn)的AMG510
KRAS是最常見的腫瘤變異基因之一，所有的腫瘤中，約30%有這個(gè)蛋白變異，某些特定腫瘤中，比例高得驚人：近90%的胰腺癌，30%的結(jié)腸癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突變。
哺乳動物的RAS基因家族有三個(gè)成員，分別是HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS的第四個(gè)外顯子有A,B兩種變異體。
詳見：
四十年來，基因RAS突變發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，沒能設(shè)計(jì)出針對性的靶向藥，成為抗癌界的憾事
如果研究出了RAS非常針對性的靶向藥，胰腺癌可能就去掉癌中之王的帽子。
人類目前已知的 25% 左右的腫瘤（癌癥和肉瘤），就有特效藥了。
中國國內(nèi)，百濟(jì)神州，臨床試驗(yàn) BGB-283，不能直面KRAS突變，著眼于其左膀右臂：同時(shí)阻斷RAF和EGFR。
2019剛一開年，Mirati Therapeutics宣告：其原創(chuàng)新藥MRTX849，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實(shí)體瘤患者。
KRAS G12C突變蛋白，是KRAS中的一小類，該突變，在非小細(xì)胞肺癌中比例14%，結(jié)直腸癌4%、胰腺癌2%患者，體內(nèi)有表達(dá)。
搞不定 KARS基因突變，就搞它的左右相關(guān)基因，就搞它的突變蛋白中的一小類。
為什么KRAS蛋白這么難搞定？
原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。長期以來無法攻克，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。
正因?yàn)槿绱耍?，安進(jìn)的KARS靶向藥AMG510，就特別受關(guān)注：
AMG 510的首批人體臨床數(shù)據(jù)，是一項(xiàng)I期試驗(yàn)，評估AMG 510治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變的實(shí)體瘤成人患者：
3個(gè)隊(duì)列共入組22例患者，包括6例非小細(xì)胞肺癌、15例結(jié)直腸癌、1例其他，17人已接受≥3種療法。
10例可評估患者中有2例部分緩解、6例病情穩(wěn)定、2例病情進(jìn)展。
這些數(shù)據(jù)乍一看并不搶眼，但按腫瘤類型劃分：10例可評估患者，有6例為NSCLC，其中2例部分緩解、2例病情穩(wěn)定，緩解率和臨床受益率分別達(dá)到33%和66%。
研究中，AMG510耐受性良好，最大耐受劑量尚未確定，仍在進(jìn)行劑量探索入組。
此藥可以想象的空間在于：
安進(jìn)的AMG510，或Mirati的MRTX849，都是KRAS基因抑制劑，與PD1單抗聯(lián)用，針對有KRAS基因突變的實(shí)體腫瘤患者，將會是什么局面？
2、羅氏的抗癌藥 Eentrectinib：
這是一種新型靶向藥，針對有NTRK、ROS1或ALK1基因融合突變的腫瘤患者：
能穿越血腦屏障，對頭顱有原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，有顯著療效。
I期臨床數(shù)據(jù)：
29例復(fù)發(fā)性或難治性兒科患者，包括攜帶NTRK、ROS1或ALK1基因融合的實(shí)體瘤或CNS腫瘤，以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤NBL。
結(jié)果：
6例基因融合CNS腫瘤中：1例完全緩解CR、3例部分緩解PR、1例未確認(rèn)的PR、1例尚未評估。
6例基因融合顱外實(shí)體瘤中：1例CR、5例PR。
15例NBL中，1例攜帶ALK突變（ALKF1174L）的患者實(shí)現(xiàn)CR。
所有患者中位治療時(shí)間85天，達(dá)到緩解的中位時(shí)間為57天。
上述結(jié)果表明，entrectinib在攜帶NTRK、ROS1或ALK融合的難治性CNS腫瘤和實(shí)體瘤兒科患者中產(chǎn)生了顯著、快速、持久的緩解，總緩解率達(dá)100%（n=11/11）。
3、PD1的升級版 M7824
葛蘭素史克GSK與德國默克Merck KGaA，開發(fā)的雙特異性融合蛋白M7824，是PD1的升級版，能夠同時(shí)抑制TGF-β信號通路和PD-L1信號通路。
以一線治療非小肺癌為例，M7824與PD1的K藥療效進(jìn)行比較，有效率和縮瘤率，顯著提升。
臨床對比數(shù)據(jù)（略）
4、PD1的增敏劑：LAG-3免疫刺激受體
LAG-3是效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面表達(dá)的一種免疫檢查點(diǎn)受體。它能夠控制T細(xì)胞反應(yīng)、激活和增殖。
在癌癥和慢性感染情況下，T細(xì)胞可能出現(xiàn)衰竭，這時(shí)T細(xì)胞不再對抗原產(chǎn)生反應(yīng)，并且它們表面LAG-3的表達(dá)水平升高。
研究表明，抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新獲得細(xì)胞毒性活性，從而可能進(jìn)一步殺傷腫瘤。
這方面競爭激烈：
GSK公司的TSR-033，
Regeneron公司的REGN3767，
百時(shí)美施貴寶BMS公司的BMS-986016，
F-Star公司的雙特異性抗體FS118。
與PD1單抗的K藥聯(lián)用，治療極晚期的癌癥患者，對PD1的增敏效果非凡。
I期臨床數(shù)據(jù)（略）
5、PD1的增敏劑：NKTR-214
NKTR-214是一種CD122偏向IL-2通路激動劑，能激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，在腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)增自然殺死細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。
臨床I期和II期數(shù)據(jù)顯示：NKTR-214聯(lián)合PD1的O藥，具有治療多種類型腫瘤的療效
9組難治性肉瘤患者，目前已完成5個(gè)隊(duì)列入組。每組10人，共50人，其中50%患者對≥3種療法難治：
平滑肌肉瘤（LMS）、
未分化多形性肉瘤（UPS）、
去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、
軟骨肉瘤（CS）、
骨肉瘤（OS）。
中位隨訪13個(gè)月的數(shù)據(jù)，難治性肉瘤患者中安全且可耐受，1例平滑肌肉瘤、1例軟骨肉瘤、2例未分化多形性肉瘤，均達(dá)到ORR。
去分化脂肪肉瘤，隨時(shí)間推移表現(xiàn)持久的病情穩(wěn)定。
數(shù)據(jù)顯示好于之前公布的數(shù)據(jù)“PD1的K藥與NKTR-214的聯(lián)合”（40例軟組織肉瘤患者）。
肉瘤是免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD1單藥療法，療效最低的疾病，此項(xiàng)臨床研究，意味著門檻大大放低。
O藥聯(lián)合NKTR-214組合，在不同亞型的肉瘤臨床受益率，整體平均20%-40%，大致符合＞20%的客觀反應(yīng)率目標(biāo)，遠(yuǎn)大于PD1的O藥單藥治療肉瘤僅5-8%有效率，達(dá)到了NKTR-214增敏PD1治療肉瘤的概念驗(yàn)證目的。
6、PARP抑制劑 Lynparza（利普卓）：
PARP突變或過表達(dá)，不但與腫瘤類型相關(guān)，而且，與人種有關(guān)
種系BRCA突變（gBRCAm）導(dǎo)致的雙鏈DNA斷裂修復(fù)缺陷是轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mPC）的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，定義了胰腺癌的一個(gè)亞群。在某些mPC人群（如阿什肯納茲猶太人，Ashkenazi Jews）可能高達(dá)15%
種系BRCA突變（gBRCAm），缺陷腫瘤對鉑和PARP抑制劑具有先天的敏感性，Lynparza是一種PARP抑制劑
II期臨床數(shù)據(jù)：
單藥治療23例先前已治療的gBRCAm mPC患者中取得了積極療效：腫瘤應(yīng)答率22%、無進(jìn)展生存期4.6個(gè)月、總生存期9.8個(gè)月。
在這些數(shù)據(jù)支持下啟動了雙盲安慰劑對照III期研究POLO，將接受一線含鉑化療病情未進(jìn)展的gBRCAm mPC患者轉(zhuǎn)向Lynparza單藥維持治療。
該研究是評估一種靶向制劑治療由一種生物標(biāo)志物選擇的胰腺癌患者群體的首個(gè)III期研究，同時(shí)Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存獲益的第一個(gè)PARP抑制劑。
7、首款靶向AMHRII的Murlentamab單抗 治婦科癌
AMHRII（Anti-Mullerian-hormone receptor II）屬于TGF-β受體家族，約70％的婦科腫瘤中發(fā)現(xiàn)AMHRII的膜蛋白表達(dá)。
低巖藻糖和增強(qiáng)FcRn受體結(jié)合力的單抗，通過結(jié)合巨噬細(xì)胞的CD16靶點(diǎn)介導(dǎo)ADCC作用：
Murlentamab單抗以及與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用藥治療晚期婦科癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果：
68例患者，其中59例用于Murlentamab單抗單獨(dú)給藥，9例用于和卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用藥。
臨床試驗(yàn)結(jié)果沒有觀察到明顯的劑量毒性，大部分表現(xiàn)為疲勞無力的癥狀。
單獨(dú)給藥中有1例患者表現(xiàn)部分緩解，聯(lián)合用藥中9例患者中出現(xiàn)4例響應(yīng)(1 CR+3 PR)。
22位(33％)患者在4個(gè)月時(shí)無進(jìn)展。
17位患者在治療超過6個(gè)月后，6/9(67％)卵巢顆粒細(xì)胞癌患者單用Murlentamab單抗，4/5(80％)的子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌Murlentamab單抗聯(lián)用化藥，PFS顯著延長。
因而，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明采用靶向AMHRII的Murlentamab單抗以及聯(lián)合化藥，化療在晚期婦科癌中治療的潛力。
聯(lián)系客服
