一年一度的ASCO大會(huì)，是腫瘤界的新藥新療法，集中披露的季節(jié)。今年美國(guó)舉行的ASCO，五月三十一日到六月四日。將抖擻精神，及時(shí)翻譯和通俗介紹，世界肉瘤最前沿的成果和動(dòng)態(tài)。
手術(shù)后仍然復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，化療無(wú)效/變鈍，或不可耐受，PD1又不響應(yīng)的腫瘤，靶向藥治療就是一種選擇。廣譜性的抗血管類靶向藥，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)盲試亂碰，總有一部分患者無(wú)效，有效的患者，對(duì)這種單一靶向治療，遲早耐藥，耐藥后大多反彈。
這就要求，針對(duì)腫瘤患者的基因突變情況，開(kāi)發(fā)出針對(duì)性的靶向藥：激酶抑制劑，阻擋擾亂甚至破壞，腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，對(duì)某種氨基酸的獲取能力。
抗血管類靶向藥與該種基因突變找出的抑制劑靶向藥，雙靶聯(lián)用，對(duì)腫瘤患者的有效率大增。
找基因突變相對(duì)應(yīng)的靶向藥，是腫瘤界和醫(yī)藥界孜孜以求的工作，全世界，持續(xù)努力著。
詳見(jiàn)：
抗癌不懂靶向藥？不要緊，看過(guò)來(lái)！
不可成藥的基因突變靶點(diǎn)RAS
EGFR基因突變，有吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼。ALK突變有賽立替尼、艾樂(lè)替尼和布加替尼。MET突變有克唑替尼。BRAF突變有達(dá)拉非尼。MEK突變有曲美替尼和卡比替尼，CDK4突變有帕博西尼，mTOR突變有依維莫司，PARP突變有奧拉帕尼、諾瓦帕尼和魯卡帕尼。。。。。。
KRAS是最常見(jiàn)的腫瘤變異基因之一，所有的腫瘤中，約30%有這個(gè)蛋白變異，某些特定腫瘤中，比例高得驚人：近90%的胰腺癌，30%的結(jié)腸癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突變。
極晚期的軟組織肉瘤患者中，窮盡了廣譜性抗血管類靶向藥，化療無(wú)效或變鈍或不耐受，PD1不響應(yīng)，不得不拿著腫瘤組織，基因檢測(cè)找突變，意圖跨界借用針對(duì)性的抑制劑類靶向藥，HRAS的P.G12D和KRAS的P.G13D，是常見(jiàn)的可查出的基因突變。
顯然，這是腫瘤藥物最明顯的靶點(diǎn)，但可惜的是，KRAS也是最難用小分子藥物抑制的靶點(diǎn)之一，已經(jīng)成了“不可成藥靶點(diǎn)”的代名詞。KRAS基因突變，是目前世界上最難對(duì)付的基因突變。很多藥物都嘗試攻克KRAS這個(gè)堡壘，全部失敗：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
2017年10月10號(hào)，全球藥企巨頭，禮來(lái)公司宣布：在一個(gè)有453位KRAS突變肺癌患者參與的三期臨床試驗(yàn)中，其抗癌新藥Abemaciclib不能改善患者的生存期，試驗(yàn)失敗。
RAS基因作為第一個(gè)被確認(rèn)的人類癌癥元兇，首先在膀胱癌中發(fā)現(xiàn)突變，已經(jīng)四十年了，其復(fù)雜性，被生物科學(xué)界，體會(huì)認(rèn)知：
RAS基因在進(jìn)化中相當(dāng)保守，廣泛存在于各種真核生物如哺乳類，果蠅，真菌，線蟲(chóng)及酵母中，提示它有重要的生理功能。
哺乳動(dòng)物的RAS基因家族有三個(gè)成員，分別是HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS的第四個(gè)外顯子有A,B兩種變異體。
各種RAS基因具有相似的結(jié)構(gòu)，均由四個(gè)外顯子組成，分布于全長(zhǎng)約30kb的DNA上，它們的編碼產(chǎn)物為相對(duì)分子質(zhì)量2.1萬(wàn)的蛋白質(zhì)，故稱為P21蛋白。
HRAS基因，位于人類11號(hào)染色體短臂上（11p15.1～p15.3),
KRAS基因，位于12號(hào)染色體短臂上（12p1.1～pter),
NRAS基因，位于1號(hào)染色體短臂上（1p22-p32），
除了KRAS第四個(gè)外顯子有變異外，每個(gè)RAS基因編碼P21的序列都平均分配在四個(gè)外顯子上，而內(nèi)含子的序列及大小相差很大，因而整個(gè)基因也相差很大，如人類KRAS有35kb長(zhǎng)，而NRAS長(zhǎng)為3kb。
由于有兩個(gè)第四號(hào)外顯子，KRAS可以兩種方式剪接，但編碼K-ras-B的mRNA含量高.除K-ras-B含有188個(gè)氨基酸外，其他兩種RAS蛋白均含有189個(gè)氨基酸.
RAS基因轉(zhuǎn)錄出的RAS蛋白，是膜結(jié)合型的GTP/GDP結(jié)合蛋白，定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，188或189個(gè)氨基酸組成，RAS蛋白存在4種異構(gòu)型：H2Ras,N2Ras,K2Ras4A和K2Ras4B，它們是3種基因的產(chǎn)物，其中K2Ras4A和K2Ras4B是同一基因不同剪接的結(jié)果。
RAS蛋白在傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)分化信號(hào)方面，起重要作用：激活RAS的表達(dá)，能增強(qiáng)血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，顯示RAS蛋白在血管生成中發(fā)揮作用，抑制RAS蛋白活性，能抑制依賴RAS蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖，也能干擾血管生成。
激活RAS蛋白，還能抑制細(xì)胞凋亡，RAS蛋白過(guò)表達(dá)，還能增加藥物和紫外光誘導(dǎo)的凋亡，可能的機(jī)制是，RAS癌基因增強(qiáng)了細(xì)胞分解過(guò)氧化氫的能力從而抑制凋亡。
既然KRAS在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，發(fā)揮重要作用，比如，KRAS基因突變狀態(tài)，與非小細(xì)胞肺癌對(duì)吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)，直腸癌患者中KRAS的突變，對(duì)西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關(guān)。
甚至2011年的NCCN指南寫道：KRAS基因突變是EGFR-TKIs療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前，必須進(jìn)行KRAS基因突變檢測(cè)，以幫助決策，患者是否接受EGFR-TKIs類藥物（易瑞沙/特羅凱/凱美納等）治療。攜帶KRAS永久激活性突變的患者，不建議使用EGFR-TKIs，而建議參與在研RAS抑制劑，如Antroquinonol開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。
但是，實(shí)際上，針對(duì)KRAS基因突變的小分子靶向藥物的研發(fā)困難重重，大量試驗(yàn)證實(shí)：KRAS基因突變的靶向藥物，僅能減慢腫瘤的生長(zhǎng)速度，并不能殺死腫瘤細(xì)胞，仍然耐藥，部分研究者開(kāi)始研究：KRAS基因是否與其他基因協(xié)同作用，產(chǎn)生腫瘤耐藥性？
曾有安德森癌癥中心的科學(xué)家，研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌KRAS基因的研究中，發(fā)現(xiàn)了可能替代KRAS基因途徑的替代基因，切斷KRAS的情況下，這些癌細(xì)胞仍能通過(guò)一條備用信號(hào)通路，繼續(xù)生存并保持旺盛生長(zhǎng)。關(guān)閉KRAS基因的同時(shí)，還需要阻斷這一逃避機(jī)制來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。揭示了KRAS與另一個(gè)調(diào)控蛋白編碼基因YAP1之間存在協(xié)同關(guān)系，使癌細(xì)胞形成耐藥性。
同年，麻省總醫(yī)院胸科中心主任Jeffery Engelman教授團(tuán)隊(duì)，又篩選出另外一個(gè)可能與KRAS基因協(xié)同作用基因，BCL-XL，可能成為新的藥物治療靶點(diǎn)，BCL-XL通過(guò)與BIM結(jié)合，從而協(xié)同阻斷細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控。
繞道研究RAS 打擊KRAS的左膀右臂
既然KRAS直接攻擊，困難重重，換個(gè)思路，打擊KRAS的左膀右臂的新藥和新療法：
1、國(guó)產(chǎn)靶向藥BGB-283，數(shù)據(jù)驚艷：
對(duì)KRAS突變的子宮內(nèi)膜癌，疾病控制率是100%；
對(duì)KRAS突變的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；
對(duì)RAS突變的腸癌，疾病控制率是60%。
百濟(jì)神州的BGB-283，是一種新型的RAF抑制劑，可同時(shí)阻斷RAF和EGFR，也就是同時(shí)打擊KRAS的“左膀右臂”，有望打破KRAS突變患者，沒(méi)有靶向藥的魔咒。
研制不了RAS的靶向藥 用免疫單抗和免疫細(xì)胞療法
1：PD-1抗體用于KRAS肺癌
2017年的ASCO年會(huì)，研究人員分析了165位KRAS突變的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗體治療的效果，公布了更詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)：
KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率只有9.1%；
KRAS和TP53都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率高達(dá)33.3%；
KRAS突變，STK11/LKB1和TP53都不突變的患者，有效率21.3%。
對(duì)于肺癌患者來(lái)說(shuō)，KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1單抗效果不佳，而其他KRAS突變的類型，療效還行。
2：PD-L1抗體用于KRAS腸癌
PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib，針對(duì)MSS/KRAS突變的腸癌患者一期臨床試驗(yàn)。
招募23位MSS的腸癌患者，其中22位具有KRAS突變，Tecentriq的劑量是800mg，2周一次，Cobimetinib的劑量每天從20-60mg（吃21天，停7天）。
4位患者腫瘤縮小至少30%，5位患者腫瘤不進(jìn)展，總的疾病控制率40%。
3：針對(duì)KRAS的免疫細(xì)胞治療技術(shù)
一位KRAS突變的腸癌患者接受免疫細(xì)胞治療之后，肺部的七個(gè)轉(zhuǎn)移灶，6個(gè)都有縮小。找到了可以識(shí)別KRAS 突變的TCR，KITE聯(lián)手，開(kāi)展專門針對(duì)胰腺癌、肺癌和腸癌KRAS突變的患者的細(xì)胞免疫療法TCR-T臨床試驗(yàn)。
1、MRTX849，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白
2019剛一開(kāi)年，Mirati Therapeutics宣告，其原創(chuàng)新藥MRTX849，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實(shí)體瘤患者。
KRAS G12C突變蛋白，是KRAS中的一小類，該突變，在非小細(xì)胞肺癌中比例14%，結(jié)直腸癌4%、胰腺癌2%患者體內(nèi)表達(dá)。在美國(guó)癌癥人群中，該基因突變發(fā)生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突變總和，有一定應(yīng)用市場(chǎng)。
千里挑一的超級(jí)小分子，特殊化合物，可通過(guò)共價(jià)鍵綁定KRAS G12C突變蛋白：可通過(guò)共價(jià)化合物，靶向KRAS突變基因12號(hào)密碼子編碼的半胱氨酸，并填滿II號(hào)分子開(kāi)關(guān)區(qū)域一個(gè)可擴(kuò)張的疏水結(jié)合口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會(huì)被不可逆地鎖定在失活狀態(tài)，從而阻斷依賴該蛋白的信號(hào)通路和癌細(xì)胞生存能力。
從學(xué)術(shù)成果到可驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停俚阶罱K實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成果，是一個(gè)漫長(zhǎng)又充滿挑戰(zhàn)的過(guò)程。MRTX849的1/2期臨床試驗(yàn)中，首位患者已于19年1月入組。此次試驗(yàn)，在KRAS G12C陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者中展開(kāi)，評(píng)估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、和初步抗腫瘤活性。
2、針對(duì)RAS蛋白的前沿療法，合成致死抑制劑、RNA干擾、T細(xì)胞過(guò)繼療法等。
TBK1蛋白可能通過(guò)NF-κB通路產(chǎn)生促生存信號(hào)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出與KRAS蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的合成致死作用。
關(guān)于RNA干擾療法，美國(guó)MD安德森癌癥中心利用人體內(nèi)CD47外泌體蛋白作為遞送載體，特異性靶向胰腺癌KRAS突變蛋白，改善了小鼠模型的總生存期。
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte）療法的進(jìn)展，則主要來(lái)自癌癥免疫泰斗Steven Rosenberg博士團(tuán)隊(duì)，從肺部腫瘤中分離靶向KRAS G12突變的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，修飾、擴(kuò)增、篩選后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，顯示該細(xì)胞過(guò)繼療法可使腫瘤消退維持?jǐn)?shù)月之久。
3、安進(jìn)的新藥，AMG510，也是針對(duì)KRAS G12C變異的小分子抑制劑。
2019年5月初，安進(jìn)的AMG510備受關(guān)注，在9位有G12C KRAS變異患者（5位肺癌、4位直腸癌）作為末線藥物產(chǎn)生1例部分應(yīng)答、6例穩(wěn)定疾病、另2例疾病進(jìn)展，應(yīng)答率為11%。這個(gè)一期臨床招募22位患者，2019ASCO摘要公布的是，9位可分析患者的數(shù)據(jù)。
這個(gè)數(shù)據(jù)雖然不算驚艷，但作為第一個(gè)人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的KRAS抑制劑，AMG510為攻克這個(gè)靶點(diǎn)提供一線希望。難題開(kāi)始出現(xiàn)一絲希望：
KRAS與GTP結(jié)合后形成活性構(gòu)象，但GTP與KRAS結(jié)合力非常強(qiáng)、用小分子藥物阻斷二者結(jié)合幾乎沒(méi)有可能。早期的策略是通過(guò)抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶間接抑制KRAS活性，因?yàn)镵RAS需要接上一段脂分子才能融入細(xì)胞膜，但這個(gè)策略基本失敗。
另一個(gè)間接抑制KRAS的技術(shù)是Warp Drive Bio的SMART技術(shù)，但這個(gè)策略也出師不利、WDB去年被Revolution收購(gòu)。
GTP水解后生成GDP、KRAS與GDP結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生變化，不僅失去活性、而且因?yàn)榫栊韵陆档鞍妆砻娉霈F(xiàn)一些結(jié)合腔。如果小分子藥物能與這些結(jié)合腔結(jié)合把KRAS穩(wěn)定在失活構(gòu)象則可以降低KRAS活性，但這也很難做到。
KRAS有一種特殊變異叫G12C變異，因?yàn)楦拾彼嵬蛔兂砂腚装彼崴钥梢杂貌豢赡嬉种苿┱{(diào)控，所以機(jī)會(huì)大增。安進(jìn)篩選了六百多個(gè)丙烯酰胺，找到可與C12反應(yīng)的先導(dǎo)物，經(jīng)過(guò)優(yōu)化得到AMG510。
AMG510與KRAS反應(yīng)后，有效穩(wěn)定住失活構(gòu)象，不容易測(cè)量，AMG510的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)特別靚麗，可能的原因是：KRAS作用沒(méi)有原來(lái)想象的重要，或者這些患者還有G12C以外的其它KRAS變異，AMG510加成后，不能完全抑制KRAS功能。
這是很小的臨床試驗(yàn)，劑量和觀察時(shí)間都沒(méi)有優(yōu)化，暫時(shí)還不宜過(guò)度解讀。截至日期后，又有一位肺癌患者達(dá)到部分應(yīng)答，單看肺癌這個(gè)變異人群的應(yīng)答率達(dá)到30%左右，安進(jìn)已經(jīng)開(kāi)始AMG510與PD1單抗組合療法。
4、化合物PHT-7.3，靶向KRAS突變的附著支架，縮小小鼠體內(nèi)KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤。
2019年5月17日，KRAS是癌癥治療中最具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)之一，發(fā)現(xiàn)它已經(jīng)60多年，研究人員仍在努力抑制它的變異形式，攻克“不可成藥靶點(diǎn)”的努力，仍在進(jìn)行中，因?yàn)镵RAS突變引發(fā)的癌癥既常見(jiàn)又致命。
KRAS是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，如果它發(fā)生突變，就會(huì)卡在"永遠(yuǎn)開(kāi)著"的構(gòu)象中，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致癌癥。突變的KRAS一直在發(fā)射信號(hào)，這種失控的信號(hào)驅(qū)動(dòng)著腫瘤的生長(zhǎng)，這尤其危險(xiǎn)，因?yàn)樗鼔旱沽吮緛?lái)可以治療癌癥的靶向療法。
這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們將重點(diǎn)放在KRAS突變體的共生體Cnksr1上，即RAS 1激酶抑制因子的連接增強(qiáng)子。在證明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和結(jié)腸癌 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)后，研究人員進(jìn)行了分子建模和結(jié)構(gòu)修改，以識(shí)別PHT-7.3。
這個(gè)小分子縮小了KRAS驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌小鼠模型體內(nèi)的腫瘤。重要的是，該化合物不影響健康KRAS的功能，這表明潛在的副作用是有限的。PHT-7.3目前正進(jìn)行先導(dǎo)優(yōu)化和臨床前開(kāi)發(fā)。
不可成藥的基因突變靶點(diǎn)RAS，科學(xué)界已漸漸找到些許突破口，期待早日成藥并上市，受益的腫瘤患者眾多。
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