非小細胞肺癌
1. Camel-sq研究：鱗癌，卡瑞利珠單抗+化療 vs 化療，ORR為64.8% vs 36.7%，PFS為8.5 vs 4.9個月
2. KEYNOTE-407研究：鱗癌，K藥+化療 vs 化療，OS為17.2 vs 11.6個月；完成35個周期K藥治療，ORR為92.7％
3. CheckMate-9LA研究：tTMB/bTMB數(shù)值更高的患者，ORR和PFS獲益更多，但OS結(jié)果相似
4. KRYSTAL-1研究：KRAS G12C突變，MRTX-849 ORR為45%；攜帶STK11共突變，ORR高達64%
小細胞肺癌
5. 一項I期研究：AMG757，ORR為14%，DCR為37%
CameL-sq研究[1]：這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究，本項研究旨在評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性。納入組織病理學(xué)或細胞病理學(xué)確認的初治IIIb或IV期鱗狀非小細胞肺癌患者。符合入組標準的患者按照1:1的比例隨機分為聯(lián)合卡瑞利珠單抗組或單純化療組。化療方案為紫杉醇(175mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=5)，每三周治療一次，隨后接受卡瑞利珠單抗或安慰劑維持治療。主要研究終點是由獨立評審委員會(IRC)評估的無進展生存期（PFS）。對照組疾病進展后可有條件交叉至卡瑞利珠單抗治療。研究結(jié)果：本研究共計389例患者入組，聯(lián)合治療組和單藥單純化療組分別入組193例和196例患者。至2020年11月6日，聯(lián)合卡瑞利珠單抗可顯著改善患者預(yù)后。兩組PFS分別為8.5個月和4.9個月，HR=0.37，P＜0.001。無論患者PD-L1表達水平，患者均可獲益；PD-L1表達小于1%和大于1%的患者，HR分別為0.49和0.34。兩組中位OS分別為未達到和14.5個月，HR=0.55，P＜0.001；兩組ORR分別為64.8%和36.7%；DOR分別為13.1個月和4.4個月。安全性：兩組3度及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.6%和71.9%，未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。研究結(jié)論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療，可顯著延長患者的PFS和OS，并具有可接受的安全性。另外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑+培美曲塞已成為中國晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR-/ALK-非鱗狀NSCLC的一線標準治療方案。
肺癌丨帕博利珠單抗(K藥)系列研究匯總
KEYNOTE-407研究[2]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于IV期鱗狀NSCLC患者一線治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇顯著改善了患者的OS和PFS。在KEYNOTE-407研究的最終分析中（數(shù)據(jù)截止日期為2019年5月9日），OS的HR為0.71（95％CI，0.58-0.88）。在本次ELCC大會上，研究者報告了完成35個療程（約2年）的患者的長期數(shù)據(jù)和結(jié)局。
符合入組條件的患者按1：1隨機分組，接受帕博利珠單抗（200 mg）+化療或安慰劑+化療，Q3W，4個周期，之后接受帕博利珠單抗或安慰劑維持治療，最多35個周期。分層因素包括藥物類型(紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇)、區(qū)域(東亞或其他地區(qū))、PD-L1表達水平。通過盲態(tài)獨立中央審查委員會評估，主要研究終點是OS和PFS（根據(jù)RECIST v1.1）。
研究結(jié)果：聯(lián)合免疫治療組和單純化療組分別有278例和281例患者接受隨機化。兩組中位OS分別為17.2個月和11.6個月，HR=0.71，3年OS率分別為29.7%和18.2%；兩組中位PFS2分別為13.8個月和9.1個月，HR=0.59；兩組中位 PFS分別為8.0個月和5.1個月，HR=0.59，3年P(guān)FS率分別為16.1%和6.5%。兩組3度及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為74.8%和70.0%。在55例完成帕博利珠單抗35個周期的患者中，ORR為92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病穩(wěn)定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35個周期后的1年OS和PFS率分別為96.0％和82.6％。7例患者在數(shù)據(jù)截止時開始了第二療程的帕博利珠單抗治療。研究結(jié)論：經(jīng)過3年隨訪后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相較于單純化療給患者帶來持續(xù)獲益，可以完成35周期治療的患者具有更好的響應(yīng)且可長期生存。這些數(shù)據(jù)繼續(xù)支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療方案。CheckMate-9LA[3]納入了既往未接受全身治療的EGFR/ALK陰性的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者，1:1隨機接受360 mg納武利尤單抗/每3周+1 mg/kg伊匹木單抗每6周+2個周期鉑類為基礎(chǔ)的化療(n=361)，或接受4個周期鉑類基礎(chǔ)的化療并可選擇培美曲塞維持。OS作為主要終點；次要終點包括無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、基于PD-L1表達的療效以及基于組織和血液TMB的療效。本次大會主要公布了基于組織或外周血的TMB水平與患者療效的相關(guān)性。圖2：隨機人群、基于組織/血液TMB分析的療效數(shù)據(jù)（OS）
研究方法：組織TMB基于FoundationOne CDx?檢測平臺進行，而外周血TMB檢測基于Guardant OMNI平臺進行。TMB并不是本研究的分層因素，組織的TMB的截斷值為10 mut/Mb，外周血TMB截斷值分別為16和20 mut/Mb，數(shù)據(jù)鎖庫時間為2020年3月9日。研究結(jié)果：數(shù)據(jù)鎖庫時，共計711例接受隨機化的患者有TMB數(shù)據(jù)，64%的患者和73%的患者存在有組織和外周血的TMB數(shù)據(jù)，全部隨機化的患者中，TMB可評估患者及不可評估患者基線特點均衡可比。聯(lián)合免疫治療與單純化療相比，在TMB高表達和低表達患者中均有臨床獲益?；诮M織TMB檢測及基于外周血TMB檢測(以16為截斷值)發(fā)現(xiàn)，單純化療以及化療聯(lián)合雙免疫治療均有OS獲益且獲益相似。若以外周血20作為截斷值， 高突變負荷患者的OS在數(shù)值上更優(yōu)。對于PFS和ORR來說，TMB高表達相較于低表達患者獲益更加明顯。圖1：基于組織和血液TMB評估的ORR；圖2：不同tTMB患者亞組的PFS；圖3：bTMB≥16 mut/Mb和＜16 mut/Mb患者的PFS和OS
OS
圖1：不同tTMB亞組的OS；圖2：bTMB≥20 mut/Mb和＜20 mut/Mb患者的PFS和OS
研究結(jié)論：雙免疫聯(lián)合化療相較于單純化療而言，較高的TMB可以帶來PFS和ORR的獲益，但TMB高表達和低表達患者的OS相似。KRAS G12C突變是最常見的驅(qū)動突變，也是RAS-MAPK通路重要的調(diào)節(jié)因子，并參與了細胞增殖和生長。約14%的肺腺癌患者攜帶KRAS G12C突變。MRTX-849是一款可以和 KRAS G12C突變位點不可逆共價結(jié)合的藥物，并將其鎖定于非激活狀態(tài)，并且該藥物具有更優(yōu)的口服生物利用度、更長的半衰期以及更廣泛的組織分布濃度。KRYSTAL-1（NCT03785249）[4]是一項多隊列I / II期研究，主要評估adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的療效，納入了包括先前曾接受過化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。探索性終點包括藥效學(xué)生物標志物的評估以及分子標記物與抗腫瘤活性的相關(guān)性。研究結(jié)果：截至2020年8月30日，共有79例經(jīng)治的NSCLC患者接受了adagrasib 600 mg BID治療。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心54%、腹瀉48%、嘔吐34%、乏力28%及ALT升高23%。在可評估療效的51例患者中，45％（23/51）的患者達到部分緩解（PR），26例疾病穩(wěn)定（SD）。在攜帶STK11突變的患者中，客觀緩解率（ORR）為64％（9/14）。對治療前和治療后NSCLC活檢（n=3）的初步藥效學(xué)和生物標記物分析表明，KRAS / MAPK通路基因（包括DUSP6和SPRY4）的表達下調(diào)。在攜帶STK11突變的患者中，基線時免疫轉(zhuǎn)錄物的表達極少（例如CD4和CD8），這些轉(zhuǎn)錄物在使用adagrasib治療后有所增加，表明對adagrasib治療存在潛在的免疫反應(yīng)。研究結(jié)論：對于經(jīng)治晚期非小細胞肺癌且攜帶KRAS G12C突變的患者，MRTX-849顯示了可接受的安全性且具有一定的活性。小細胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低，目前尚無獲批的針對性的靶向藥物。本次大會公布了SCLC研究中針對DLL3靶點的新藥 AMG757，是一種雙抗，靶點為DLL3和CD3，DLL3蛋白在小細胞肺癌腫瘤表面過度表達，在正常組織中低表達，這種差異性使得DLL3成為治療小細胞肺癌大的一個極有潛力的干預(yù)靶點。
這項多中心、非盲I期研究[5]納入52例小細胞肺癌患者，評估AMG757在接受≥1線鉑類化療后復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者中的安全性和療效。患者靜脈注射AMG 757（9個劑量水平；劑量范圍：0.003-30 mg q2w，±階梯式給藥）。主要終點是安全性和耐受性，以及確定最大耐受劑量或II期推薦劑量。截至2020年11月3日，共納入52例患者（中位年齡為64歲；中位治療線數(shù)為2），大多數(shù)(98%)患者ECOG PS評分為0或1。44%患者先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療。此外，96%的患者在最初診斷時為廣泛期SCLC，25%有腦轉(zhuǎn)移，48%有肝轉(zhuǎn)移。
研究結(jié)果：在這項52例患者的試驗中，新型藥物AMG757已確認的部分緩解率(PR)為14%，還有1例患者的PR未確認；22%患者達到病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率(DCR)為37%。40%的患者觀察到腫瘤縮小。20%的患者已經(jīng)完成了24周的治療，4例確認PR患者仍在接受治療，且治療反應(yīng)持續(xù)。在確認PR (n=7)的患者中，至疾病緩解的中位時間為1.8個月，在中位隨訪11.5個月的患者中，83%的患者的緩解持續(xù)時間大于6個月。安全性：所有級別和≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)分別發(fā)生在79%和23%的患者中。發(fā)生在≥10%患者中的所有級別TRAE包括細胞因子釋放綜合征(CRS;44%;≥3級,2%)、發(fā)熱(19%)、疲勞(14%)、貧血(10%;≥3級,2%)和惡心(10%)。參考文獻
[1]96O-Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial.ELCC 2021.
[2]97O - First-line pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced squamous NSCLC: 3-year follow-up from KEYNOTE-407.ELCC 2021.
[3]98O-First-line nivolumab + ipilimumab + 2 cycles chemotherapy versus 4 cycles chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: Association of blood and tissue tumor mutational burden with efficacy in CheckMate 9LA.ELCC 2021.
[4]99O_PR - KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation.ELCC 2021.
[5]48MO-Phase I study of AMG 757,a delta-likeligand 3(DLL3)targeting,half-life extended bispecific T-cell engager immuno-oncology therapy,in small cell lung cancer (SCLC).ELCC 2021.
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