近日，加拿大的Harry L.A. Janssen教授團(tuán)隊(duì)在JVH上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)在基于PEG IFNα治療的慢乙肝大型隊(duì)列中，治療期間ALT急性升高與隨后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有關(guān)。
研究方法
該研究對(duì)4個(gè)涉及年齡 ≥ 16歲接受PEG IFNα治療的慢乙肝患者的國際隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行事后分析，分別是HBV-99-01研究、PARC研究、ARES研究和PEGON研究。
療效指標(biāo)如下：治療中ALT急性升高被定義為治療期間首次觀察到的ALT升高 ≥ 5 × ULN，這種ALT水平的急性升高被認(rèn)為是免疫激活的標(biāo)志。對(duì)于基線ALT ≥ 5 × ULN的患者則由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者單獨(dú)評(píng)估和識(shí)別治療期間ALT升高 ≥ 5 × ULN。HBsAg/HBV RNA應(yīng)答定義為最終訪視時(shí)HBsAg/HBV RNA下降 ≥ 1 log10 IU/mL。HBsAg清除定義為最終訪視時(shí)HBsAg < 0.05 IU/mL。
在接受PEG IFNα治療期間，每4周進(jìn)行一次常規(guī)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測。患者完成PEG IFNα治療后，每隔4-12周復(fù)查，直至隨訪結(jié)束。在研究期間，接受NA治療的患者每12周隨訪一次。
患者特征
共納入651例患者，有41%（269例）患者接受PEG IFNα單藥治療，20%（130例）接受PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療，19%（124例）接受NA加用PEG IFNα治療，20%（128例）接受NA單藥治療。
研究結(jié)果
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基于聚乙二醇干擾素α治療期間發(fā)生ALT急性升高的概率高
83例患者在治療過程中至少發(fā)生過一次ALT急性升高，其中99%（82例）患者接受了基于PEG IFNα的治療。PEG IFNα單藥治療組、PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療組、NA加用PEG IFNα治療組和NA單藥治療組發(fā)生ALT急性升高的概率分別是18%、24%、2%和1%。接受PEG IFNα單藥治療、PEG IFNα和NA初始聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)ALT急性升高的概率更高（P ＜ 0.01）。
不同治療方案下ALT急性升高的發(fā)生情況
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聚乙二醇干擾素α治療中ALT急性升高與HBsAg和HBV RNA快速下降相關(guān)
在整個(gè)隊(duì)列中，在最終訪視時(shí)有14%患者HBsAg下降 ≥ 1 log10，43%患者HBV RNA下降 ≥ 1 log10。通過分析血清ALT水平峰值與HBsAg和HBV RNA下降的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：PEG IFNα治療期間ALT急性升高與最終訪視時(shí)HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1 log10獨(dú)立顯著相關(guān)。經(jīng)匹配調(diào)整，多因素分析顯示：治療期間ALT急性升高是HBsAg和HBV RNA應(yīng)答的最重要的獨(dú)立預(yù)測因素（P分別為 ＜ 0.001和0.016）。
治療中ALT水平峰值與最終隨訪時(shí)HBsAg和HBV RNA變化之間的關(guān)系
在治療期間出現(xiàn)ALT急性升高的患者中，42%在最終隨訪時(shí)有HBsAg應(yīng)答。與未出現(xiàn)ALT急性升高的患者相比，治療期間ALT急性升高與最終隨訪時(shí)HBsAg和HBV RNA下降 ≥ 1、2和3 log10均顯著相關(guān)（P ＜ 0.05）。
按治療中ALT急性升高發(fā)生進(jìn)行分層，達(dá)到不同HBsAg和HBV RNA下降幅度的患者占比
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HBsAg清除的患者大多發(fā)生了ALT急性升高，且HBsAg和HBV RNA下降最為明顯
獲得HBsAg清除的患者中有73%（16/22）在治療中發(fā)生了ALT急性升高。
HBsAg下降從ALT急性升高的前12周開始，持續(xù)到24周后（P ＜ 0.001），這種下降趨勢隨著時(shí)間的推移而減弱，特別是在PEG IFNα停藥后。在NA治療期間出現(xiàn)ALT急性升高的患者中，HBsAg水平未見明顯變化，在整個(gè)研究過程中保持穩(wěn)定。
HBV RNA下降從ALT急性升高的前12周開始，持續(xù)到24周后（P ＜ 0.001），之后有一個(gè)輕微的反彈（P ＜ 0.001）。
HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA下降最為明顯（P均 ＜ 0.001）。未獲得HBsAg清除的患者HBsAg和HBV RNA的下降幅度雖不顯著，但在持續(xù)下降。
PEG IFNα治療期間首次ALT急性升高的時(shí)間與HBsAg和HBV RNA的動(dòng)力學(xué)變化
另外，本研究病例多來自國外早期研究，HBsAg清除病例較少，其中NA加用PEG IFNα的研究療效結(jié)果與國內(nèi)仍然存在差距，因此觀察到的ALT急性升高的比例可能也與國內(nèi)存在不同。
參考文獻(xiàn)：
Choi HSJ, Sonneveld MJ, Farag MS, et al. Effects of on-treatment ALT flares on serum HBsAg and HBV RNA in patients with chronic HBV infection[J]. J Viral Hepat, 2021.
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