| 丁型病毒性肝炎(viral hepatitis type D)是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的急性和慢性肝臟炎癥病變。HDV是一種缺陷病毒，只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原陽(yáng)性的動(dòng)物中，極少有單獨(dú)HDV感染。丁型肝炎的臨床表現(xiàn)在一定程度上取決于同時(shí)伴隨的HBV感染狀態(tài)。 |
(一)發(fā)病原因
完整的HDV顆粒呈球形，直徑35～37nm，內(nèi)含HDV RNA及HDAg，其外殼為HBsAg。HDV RNA是HDV的基因組，由1679～1683個(gè)核苷酸組成，呈單鏈、環(huán)狀，并可折疊成不分支的桿狀結(jié)構(gòu)。HDV-RNA有9個(gè)編碼區(qū)(ORF)，ORF5可編碼HDAg。HDAg是一種核蛋白，能使機(jī)體誘生抗-HDIgM及抗-HDIgG?？?HDIgM出現(xiàn)較早，一般在急性HDV感染的早期即呈陽(yáng)性，恢復(fù)期逐漸消失，抗-HDIgM持續(xù)高滴度提示病情慢性化。抗-HDIgG出現(xiàn)較晚，多在發(fā)病后3～8周出現(xiàn)可保持多年低滴度陽(yáng)性，病情活動(dòng)時(shí)抗-HDIgG升高?，F(xiàn)癥感染常表現(xiàn)為抗-HDIgM陽(yáng)性，既往感染則抗-HDIgM陰性，而抗-HDIgG陽(yáng)性?？?HD不是中和抗體，陽(yáng)性時(shí)仍可有傳染性。
HDV感染可明顯抑制HBV DNA的合成。血清學(xué)檢測(cè)證明，HDAg出現(xiàn)與血清中HBV DNA減少一致，當(dāng)HDAg表達(dá)增加時(shí)，HBV DNA減少。在HDAg表達(dá)處于高峰時(shí)，HBV DNA常已消失，但隨著HDAg陰性和抗-HD的出現(xiàn)，HBV DNA又恢復(fù)至原來(lái)水平。既往認(rèn)為HDV的裝配依賴(lài)于HBsAg的合成，它的復(fù)制與表達(dá)也需要HBV或其他嗜肝病毒的協(xié)助。體外轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證明HDV-RNA的復(fù)制和HDAg的表達(dá)并不需要嗜肝病毒的幫助，HDV本身可以獨(dú)立完成，但在形成完整的HDV時(shí)，必須由嗜肝病毒為其提供外殼才能完成。
(二)發(fā)病機(jī)制
丁型肝炎的發(fā)病機(jī)制目前尚未澄清，很可能既有HDV的直接致病作用，也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)。
HDV可能類(lèi)似HBV同樣的機(jī)制，借助外殼含HBsAg的Pre-S1蛋白和Pre-S2蛋白存在的肝細(xì)胞受體，感染肝細(xì)胞。從免疫病理發(fā)現(xiàn)HDAg陽(yáng)性肝細(xì)胞多數(shù)有不同程度的病變;原位雜交顯示，肝細(xì)胞內(nèi)HDV RNA分布于肝細(xì)胞病變較明顯的區(qū)域;有人用HDAg重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染肝母細(xì)胞瘤HepG細(xì)胞株進(jìn)行培養(yǎng)，短期內(nèi)即見(jiàn)大量HDAg表達(dá)，繼而被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株發(fā)生壞死。這些實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表示HDV有很強(qiáng)的直接細(xì)胞毒作用。又從臨床資料顯示，HDV與HBV重疊感染時(shí)也有無(wú)明顯肝臟病變的無(wú)癥狀攜帶者;肝臟病理HDV感染的肝組織，匯管區(qū)可見(jiàn)炎癥細(xì)胞，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及淋巴細(xì)胞偽足伸入肝細(xì)胞現(xiàn)象，HDAg可能是免疫反應(yīng)攻擊的靶抗原。這些又提示與免疫反應(yīng)有關(guān)。
1.HDV和HBV同時(shí)感染(co-infection) 潛伏期6～12周。多表現(xiàn)為急性黃疸型，ALT可呈雙峰型，由于兩種病毒互相制約，病情常呈自限性，預(yù)后良好。
2.HDV和HBV重疊感染(superinfection) 潛伏期3～4周，臨床表現(xiàn)與原有的HBV感染狀況有關(guān)，總的趨勢(shì)是原有肝臟病情加重，原為無(wú)癥狀HBsAg攜帶者多表現(xiàn)為急性肝炎或發(fā)展成慢性肝炎;原為慢性肝炎者病情加重，易發(fā)生急性或亞急性重型肝炎。
對(duì)乙型肝炎患者、HBsAg攜帶者病情明顯波動(dòng)或進(jìn)行性惡化時(shí)，以及重型肝炎患者應(yīng)考慮HDV同時(shí)或重疊感染的可能性，確診有賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室檢查。
1.急性HDV/HBV同時(shí)感染 急性肝炎病人，除急性HBV感染標(biāo)志陽(yáng)性外，血清抗-HDIgM陽(yáng)性，抗-HDIgG低滴度陽(yáng)性;或血清和(或)肝內(nèi)HDAg、HDV-RNA陽(yáng)性。
2.HDV/HBV重疊感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg攜帶者，血清HDV-RNA和(或)HDAg陽(yáng)性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度陽(yáng)性;或肝內(nèi)HDV-RNA和(或)HDAg陽(yáng)性。
病原學(xué)檢查：
1.HDV Ag檢查 血清HDV Ag陽(yáng)性是診斷急性感染的直接證據(jù)。急性肝炎時(shí)，抗原血癥持續(xù)時(shí)間平均21天，用ELISA和RIA法檢測(cè)，陽(yáng)性率分別達(dá)87%和100%。慢性感染時(shí)該抗原持續(xù)存在，但多以免疫復(fù)合物形式存在，需采用免疫印跡法分析。肝內(nèi)HDV Ag檢測(cè)更具直接診斷價(jià)值。
2.抗HDV測(cè)定 抗HDV IgM在急性早期出現(xiàn)，慢性感染期呈持續(xù)高水平，一旦病毒消除，該抗體迅速下降。抗HDV IgG多于發(fā)病后3～8周出現(xiàn)低水平;慢性感染時(shí)持續(xù)高濃度。
3.HDV RNA檢查 可用斑點(diǎn)雜交法或RT-PCR法檢測(cè)血清或肝組織內(nèi)HDV RNA，是診斷HDV感染的可靠指標(biāo)。
常規(guī)做腹部B超，了解肝臟等情況。
兒童期引起肝損害的病因很多，可以是感染性疾病所致，也可因非感染性病因及遺傳代謝性疾病所致，關(guān)鍵在檢測(cè)到乙肝病毒或其他抗原存在的依據(jù)。
1.巨細(xì)胞病毒性肝炎 是嬰兒肝炎綜合征中最常見(jiàn)的病原，可急性起病，黃疸、肝大、肝功能損害及遷延不愈等。CMV感染單表現(xiàn)為肝損害時(shí)，臨床上與乙型肝炎較難鑒別，但CMV肝炎肝臟腫大較乙型肝炎明顯，多伴有脾臟腫大。當(dāng)脾臟腫大甚至超過(guò)肝臟時(shí)，多為非乙型肝炎。本病血清CMV DNA陽(yáng)性或抗CMV IgM陽(yáng)性。
2.中毒性肝炎和肝膿腫 細(xì)菌性感染引起的中毒性肝炎和肝膿腫臨床以感染中毒癥狀為主，如高熱、中毒面容，出現(xiàn)毒血癥或敗血癥的癥狀，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×109/L，分類(lèi)以中性粒細(xì)胞為主。血培養(yǎng)易培養(yǎng)到病原菌。
3.川崎病肝損害 雖可出現(xiàn)黃疸，且黃疸也可很深，肝臟腫大，肝功能損害及胃腸道反應(yīng)，難與急性乙肝重癥早期相鑒別。本病通常發(fā)熱持續(xù)不退，伴球結(jié)合膜充血，口唇潮紅，草莓舌，咽部充血，手足硬性水腫，掌趾有紅斑，指趾甲周有膜樣脫屑，頸淺淋巴結(jié)腫大等臨床特征。雖可血清白蛋白低下，但常有血小板增加。
4.肝病型-肝豆?fàn)詈俗冃圆?此型主要以肝損害為主，表現(xiàn)肝脾腫大，肝區(qū)壓痛，胃腸道反應(yīng)可惡心、嘔吐，黃疸日益加深，可有出血傾向，可呈亞急性重癥肝炎，嚴(yán)重者導(dǎo)致肝功能衰竭。兒科臨床凡嚴(yán)重肝損害需常規(guī)檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白，本病含量明顯低于200mg/L，一旦低下，再檢測(cè)血清銅氧化酶活性，同樣顯示低下。24h尿銅，患兒可高達(dá)100～1000μg。患兒眼角膜周邊有銅顆粒沉積，呈環(huán)狀，稱(chēng)K-F環(huán)，在眼科裂隙燈下觀(guān)察到此環(huán)即可確診。
5.膽總管梗阻 兒童期的常見(jiàn)病因?yàn)槟懣偣塥M窄和膽總管積石。多見(jiàn)于幼兒至學(xué)齡前兒童，曾遇1例患兒因黃疸、肝功能損害擬診病毒性肝炎住院。未查出病原體，因黃疸消退、肝功能恢復(fù)出院。又因發(fā)熱、腹痛、黃疸，肝臟輕度腫大而再度入院。黃疸較深，伴發(fā)熱，隨著感染控制黃疸消退較快。經(jīng)B型超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊腫大和肝外膽管梗阻。此外99Tc核素掃描，顯示核素滯留和梗阻存在，經(jīng)剖腹探查證實(shí)而根治。
發(fā)展成慢性肝炎，易發(fā)生急性或亞急性重型肝炎,致肝功能衰竭。
(一)治療
基本同乙型肝炎治療。主要選用干擾素(IFN-α),可有部分療效。膦甲酸鈉(PFA)用于急性重型肝炎治療可提高存活率。慢性丁型肝炎，可試用干擾素α，能降低血清內(nèi)病毒水平，部分病例HDV RNA轉(zhuǎn)陰，ALT活力下降，改善癥狀，肝活檢顯示炎癥壞死改善。劑量與療程參見(jiàn)乙型肝炎的治療。
1.一般原則 經(jīng)過(guò)適當(dāng)休息，合理的飲食和支持療法，多數(shù)患兒能在2～4個(gè)月內(nèi)康復(fù)。
(1)休息：急性期病兒需要充分臥床休息，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，有利于肝細(xì)胞恢復(fù)。當(dāng)黃疸消退，癥狀減輕后逐漸增加活動(dòng)。癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常后還應(yīng)繼續(xù)休息2～3個(gè)月，病情穩(wěn)定可回學(xué)校學(xué)習(xí)，但需隨訪(fǎng)觀(guān)察1年。慢性肝炎活動(dòng)期應(yīng)適當(dāng)休息，如出現(xiàn)黃疸，應(yīng)臥床休息。慢性肝炎穩(wěn)定期可參加學(xué)習(xí)，但應(yīng)該避免劇烈運(yùn)動(dòng)和過(guò)度勞累。
(2)支持療法：頻繁惡心、嘔吐者可靜脈輸注葡萄糖、維生素和復(fù)合氨基酸溶液，以補(bǔ)充攝食不足，增加熱量。靜脈輸注能量合劑三磷腺苷(ATP)、輔酶A(CoA)等。有低蛋白血癥者可補(bǔ)充人血白蛋白。
2.藥物治療
(1)急性肝炎：大多為自限性，常需因地制宜選用保肝利膽的中、西藥物2～3種進(jìn)行治療，可恢復(fù)正常。
(2)慢性肝炎：治療肝炎的藥物很多，可歸為幾類(lèi)，常在抗肝細(xì)胞損害藥物應(yīng)用同時(shí)選擇免疫調(diào)節(jié)藥物或抗病毒藥物，切忌多類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用及更換治療藥物過(guò)度頻繁。
①抗病毒藥物：
A.干擾素(IFN)：IFN可激活2'-5'A寡腺苷酸合成酶，催化寡腺苷酸合成。此氨基酸能激活內(nèi)源性核糖核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致病毒mRNA裂解，阻止HBV復(fù)制。IFN-α和IFN-β產(chǎn)生于受病毒感染的多種有核細(xì)胞，IFN-γ產(chǎn)生于活化的T輔助細(xì)胞。IFN-α尚有促進(jìn)T殺傷細(xì)胞的識(shí)別和殺傷效應(yīng)。目前多采用干擾素(IFN-α)，如基因重組IFN-α2b(干擾素)，兒童用量10萬(wàn)U/(kg.d)，皮下或肌內(nèi)注射每周3次，療程3～6個(gè)月。干擾素的副作用有高熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、頭痛及肌痛等?；純菏状谓邮芨蓴_素治療，可發(fā)生流感樣綜合征。劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)，可發(fā)生脫發(fā)、粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。不規(guī)則用藥則可導(dǎo)致產(chǎn)生干擾素抗體，影響療效。干擾素抑制HBV復(fù)制是肯定的，HBeAg及HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率可達(dá)40%～60%，而HBsAg轉(zhuǎn)陰在10%～15%，近30%受治者可獲得長(zhǎng)期持續(xù)的效果。
B.拉米夫定(lamivudine)：拉米夫定是核苷類(lèi)藥物，可以抑制病毒DNA合成而阻止HBV，據(jù)全世界3000余例慢性乙型肝炎病人應(yīng)用拉米夫定治療的經(jīng)驗(yàn)，每天100mg(1片)口服，可使病人血液內(nèi)的HBV DNA降至測(cè)不出的水平(<1.6pg/ml)，同時(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶水平相應(yīng)降低，60%～70%病人可恢復(fù)正常。我國(guó)對(duì)429例病人的雙盲隨機(jī)對(duì)照治療結(jié)果，也證明拉米夫定對(duì)HBV的復(fù)制有明顯的抑制作用。經(jīng)過(guò)1年治療，血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為79.6%，轉(zhuǎn)氨酶持久復(fù)常率為70.9%。拉米夫定的不良反應(yīng)輕，與安慰劑組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。按我國(guó)拉米夫定臨床應(yīng)用專(zhuān)家指導(dǎo)組擬訂的該藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)，確診為慢性乙肝，性別不限，年齡在16歲以上，建議劑量為100mg，1次/d，口服。療程1年，然后按患者的個(gè)體情況，再?zèng)Q定是否需要繼續(xù)服用。在此基礎(chǔ)上逐步擴(kuò)大適應(yīng)證，對(duì)兒童期(3～12歲)慢性乙肝患者，探索安全性、有效劑量和療效，探索對(duì)阻斷宮內(nèi)感染的效果，給孕婦產(chǎn)前8周至產(chǎn)后4周每天服拉米夫定100mg與安慰劑對(duì)照，觀(guān)察阻斷HBV宮內(nèi)傳播的一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)即將開(kāi)始。
C.阿糖腺苷(Ara-A)與單磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)：可選擇性抑制DNA多聚酶和核苷還原酶活性，阻止DNA型病毒復(fù)制。阿糖腺苷(Ara-A)劑量為10～15mg/kg，溶于10%葡萄糖溶液(濃度0.5mg/ml)靜脈滴注，療程1個(gè)月。副作用有惡心、嘔吐、肌痛、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)痛，并可導(dǎo)致可逆性骨髓抑制。Ara-AMP，溶解度比阿糖腺苷(Ara-A)大，可以肌內(nèi)注射，劑量、副作用與阿糖腺苷(Ara-A)相同，療效不如干擾素(IFN)。
D.阿昔洛韋(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷)：是核苷酸類(lèi)藥物，可使病毒胸腺嘧啶激酶轉(zhuǎn)化，生成三磷酸ACV，對(duì)病毒DNA多聚酶有抑制作用。劑量15～20mg/kg，靜脈滴注，1次/d，療程2個(gè)月。可使DNA多聚酶和HBV DNA明顯下降或轉(zhuǎn)為陰性， 療效也不如干擾素(IFN)。
②免疫調(diào)節(jié)藥物：
A.胸腺素(thymosin)：通過(guò)影響cAMP而增強(qiáng)T細(xì)胞活化。治療慢性HBV感染，劑量1mg/kg，1次/d，皮下或肌內(nèi)注射，療程2～3個(gè)月。
B.特異性免疫RNA：是用HBsAg免疫動(dòng)物后從動(dòng)物淋巴組織提取，特異性傳遞免疫反應(yīng)信息。劑量1mg，皮下注射，每周2次，療程3～4個(gè)月。
C.阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)：是活化T輔助細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，該因子能與免疫效應(yīng)細(xì)胞表面IL-2受體結(jié)合，刺激這些細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。劑量500～1000U，肌內(nèi)注射，療程1～2個(gè)月。
D.特異性轉(zhuǎn)移因子：用乙型肝炎疫苗免疫動(dòng)物后提取，為細(xì)胞免疫反應(yīng)的激發(fā)和增烈劑。劑量2ml，皮下注射，隔天1次，療程2個(gè)月。
E.淋巴因子激活性殺傷細(xì)胞(lymphokine-activated killer cell)，簡(jiǎn)稱(chēng)LAK細(xì)胞：系用IL-2和IFN-γ刺激其前體細(xì)胞，將IL-2 2000～3000U加入乙型肝炎患兒抗凝血50ml，置CO2孵箱培養(yǎng)6～8h后輸入患兒，每周2次，共8～12次為一療程。
③保護(hù)肝臟藥物：
A.三磷腺苷(ATP)：為體內(nèi)能量的主要來(lái)源，釋放能量供細(xì)胞利用，改善細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，劑量1O～20mg/次，肌內(nèi)或靜滴，1次/d。
B.輔酶A(CoA)：是體內(nèi)乙?；磻?yīng)的輔酶，對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝起重要作用，如乙酰膽堿的合成和肝糖原的積存等。劑量50U/次，肌注或靜滴，1次/d。
C.細(xì)胞色素C：為細(xì)胞呼吸激動(dòng)劑，對(duì)組織的氧化和還原有迅速的酶促作用，還能促進(jìn)肝細(xì)胞再生。劑量15mg/次，肌注或靜滴，1次/d。
D.復(fù)合氨基酸膠囊：由8種人體必需氨基酸和11種適量維生素組成，可促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，輔助各種酶類(lèi)，對(duì)肝功能不全、低蛋白血癥起輔助作用。劑量350mg/粒，1～3粒/d。
E.復(fù)方甘草甜素(強(qiáng)力寧)：能減輕肝細(xì)胞變性壞死，防止肝脂肪變性和肝纖維化形成，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)。劑量0.8～1.6/kg，靜脈滴注，1次/d。
F.水飛薊賓(水飛薊素，益肝靈)：有改善肝功能，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及降低膽固醇和甘油三酯的作用，并可促進(jìn)肝細(xì)胞再生。1.2mg/kg，2～3次/d，療程3個(gè)月。
G.聯(lián)苯雙酯：能誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素p450酶活性，提高肝臟解毒功能，降低ALT，減輕肝細(xì)胞病理?yè)p傷。劑量0.5～1mg/kg，3次/d，近期降A(chǔ)LT效果快而好，但遠(yuǎn)期效果差，停藥后反跳率達(dá)半數(shù)以上，再用藥仍有效。
H.甘草酸二銨(甘利欣)：具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能作用，能明顯減輕D-氨基半乳糖對(duì)肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫性因子對(duì)肝臟形態(tài)的慢性損傷。劑量3mg/(kg.次)，3次/d。靜滴時(shí)3mg/(kg.次)，1次/d，以10%葡萄糖溶液稀釋后緩慢滴注，濃度0.5～0.6g/L。
(二)預(yù)后
HDV與HBV同時(shí)感染,預(yù)后較好,多數(shù)自限恢復(fù),但由于與HBV的相加作用,認(rèn)為并發(fā)重癥肝炎的機(jī)會(huì)比急性乙型肝炎要高。
在原有HBV感染基礎(chǔ)上疊加HDV感染，預(yù)后取決于原有HBV對(duì)肝臟損害程度，一般病情較重，70%-90%發(fā)展為慢性肝炎。
目前尚無(wú)丁型肝炎疫苗接種，由于丁肝病毒是缺陷病毒，必須依賴(lài)乙肝病毒才能復(fù)制，預(yù)防乙肝病毒感染也就可免受HDV感染，是控制HDV感染的有效手段。對(duì)易感者廣泛接種乙型肝炎疫苗，可達(dá)到預(yù)防HDV感染的目的。對(duì)HBsAg陽(yáng)性者再感染HDV，要盡量減少接受輸血，不用或少用血制品，嚴(yán)格篩選供血員和醫(yī)療器材消毒管理可減少HDV傳播。隨著新型疫苗的研究，改進(jìn)現(xiàn)有的乙型肝炎基因疫苗，使之既能預(yù)防HBV感染，又能預(yù)防HDV感染，針對(duì)預(yù)防HDV的核酸疫苗必將在不久的將來(lái)供免疫預(yù)防接種。
營(yíng)養(yǎng)：應(yīng)根據(jù)需要和可能合理安排飲食，注意適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)，飲食要易于消化，多吃碳水化合物、蛋白質(zhì)(如瘦肉、雞蛋、奶類(lèi)、豆制品等)、維生素(包括蔬菜、水果)。脂肪攝入量要適當(dāng)控制。進(jìn)食量要平衡，切忌盲目過(guò)量攝入。
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