近年來免疫治療成為癌癥領(lǐng)域最令人興奮的重要突破之一，已經(jīng)為很多晚期癌癥患者帶來實(shí)實(shí)在在的療效和希望。肺騰病友群里，也經(jīng)?？吹酱蠹矣懻撁庖忒煼ǎ绕涫且訮D-1/PD-L1為靶點(diǎn)的抑制劑。
截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有8個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑（6個(gè)PD-1抗體和2個(gè)PD-L1抗體）上市。越來越多的癌癥患者，逐步用上PD-1抑制劑。在這樣的背景下，認(rèn)識(shí)PD-1抑制劑的不良反應(yīng)就像是學(xué)漢字認(rèn)漢語拼音，是十分有必要的。
整體來說，PD-1/PD-L1的不良反應(yīng)還是遠(yuǎn)低于化療的。大多數(shù)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)為1-2級(jí)，3-4級(jí)較少，且可以通過停藥及激素治療得到恢復(fù)，但是某些免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)如免疫性肺炎是一種不常見但會(huì)致命的不良反應(yīng)。
免疫性肺炎癥狀及處理辦法
免疫系統(tǒng)，是我們?nèi)梭w的防御系統(tǒng)。PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮抗腫瘤的作用就是通過激活自身免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤。但是當(dāng)免疫細(xì)胞被激活（免疫超常），有時(shí)又會(huì)反過來攻擊自身組織，影響到肺部，就會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。
免疫相關(guān)性肺炎是一種罕見但有致命威脅的嚴(yán)重不良事件。臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者，肺炎發(fā)生率小于 5%，3級(jí)以上的肺炎發(fā)生率 0%~1.5%。免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），影像學(xué)上多見磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影，主要位于兩肺下葉為主，其次為中葉，上葉最少見。出現(xiàn)以上情況患者應(yīng)注意。
免疫相關(guān)性肺炎按照癥狀嚴(yán)重程度及影像學(xué)檢查，可以分為1-4級(jí)。在《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)（2019年版）》中，給出了應(yīng)對(duì)不同等級(jí)肺炎的處理辦法，如下圖：
《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)》
（2019年版）
*《專家共識(shí)》僅供參考，具體的治療方案建議與主治醫(yī)生商量而定。
PD-1與靶向藥物連用也可能出現(xiàn)免疫性肺炎
| 奧西替尼和PD-1抑制劑同步或者序貫引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。腫瘤學(xué)年鑒上的一項(xiàng)研究：匯總了126名同步或者序貫使用PD-1抑制劑和泰瑞沙的EGFR突變的肺癌患者，其中有41名患者，先用PD-1后用泰瑞沙，還有29名患者先用泰瑞沙，后用PD-1。結(jié)果顯示：先用PD-1后用泰瑞沙的患者中，有6名發(fā)生了3-4級(jí)的免疫相關(guān)性炎癥，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性腸炎，1名免疫性肝炎。兩者間隔小于3個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，間隔3-12個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，間隔超過1年的，未發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。
| PD-1和EGFR-TKI聯(lián)用發(fā)生間質(zhì)性肺炎是單藥的5.09倍。日本東京大學(xué)Yasuo Oshima教授團(tuán)隊(duì)，總結(jié)了2015年4月到2017年3月，2年時(shí)間EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌20516例患者的資料，其中一部分患者只用過EGFR抑制劑治療（5707人），一部分患者只用過PD-1抑制劑治療（5108人），一部分患者兩類藥物都用過（70人）、一部分患者兩類藥物都沒用過（這類患者可能沒有接受任何治療，或者僅僅接受了化療，9634人）。
在全部人群中，共有4.80%發(fā)生了間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制劑的患者，發(fā)生間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制劑治療的患者，發(fā)生間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎的概率為6.4%；同時(shí)使用過EGFR抑制劑和PD-1抑制劑的患者，間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎的發(fā)生率為25.7%。兩者聯(lián)合使用，相比于單獨(dú)使用，發(fā)生間質(zhì)性肺炎/免疫性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)提高了5.09倍！
此外，這篇文章也統(tǒng)計(jì)了不同的靶向藥導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率：特羅凱是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。
綜上，EGFR突變的晚期肺癌患者選擇免疫治療PD-1抑制劑時(shí)，需要慎重考慮。
附：抑制劑的使用禁忌人群
| 有自身免疫性疾病的患者，可根據(jù)疾病控制的現(xiàn)狀分為三類：
①病情處于活動(dòng)期；
②目前處于治療期且病情得到控制；
③目前未治療但病情已得到控制。
有研究對(duì)上述三種情況的患者進(jìn)行了研究，匯總了56例NSCLC 合并自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗體治療的最新研究，總體來說，接受PD-1抗體治療后，發(fā)生自身免疫病的反彈或爆發(fā)的絕大多數(shù)都是第一類患者，且大部分患者需要激素治療才能控制。因此，對(duì)于合并自身免疫病的患者，如果病情已經(jīng)控制得當(dāng)，接受 PD-1抗體的治療，總體而言是安全的。但是，對(duì)于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗體大概率會(huì)加重病情。
| 長期使用激素者。已有研究表明基線時(shí)使用皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的療效相關(guān)。有研究分析了640例接受單藥PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（占14%）在接受PD-L1治療前就已開始使用皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差。
| HIV感染患者。PD-1抗體需要一個(gè)基本完整的免疫系統(tǒng)，才能發(fā)揮抗腫瘤的療效，因此一般認(rèn)為，感染HIV病毒是免疫治療的禁忌證。但是另外也有研究證實(shí)，對(duì)于病情基本控制的HIV感染患者來說，使用PD-1抗體治療的療效和毒副作用與非感染患者基本相似。
結(jié)語
免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在延長患者生存期的同時(shí)也帶來了藥物不良反應(yīng)等問題，尤其是免疫治療所特有的不良反應(yīng)，例如免疫性肺炎。雖然這些不良反應(yīng)的總體發(fā)生率較低，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，需要患者和家屬們的高度重視和積極防治。
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