文丨飛宇
對于肺癌患者來說， EGFR突變 可以說是不幸中的萬幸了，可以用上靶向藥，在提高生活質(zhì)量的同時，還能延長生存期。
對于該突變的晚期肺癌患者，首選靶向治療，比如易瑞沙，特羅凱，選擇明確而且堅定！
EGFR突變患者
“不推薦” 使用PD-1治療
近年來，以PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫腫瘤治療方案，正在掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來希望！
但遺憾的是，EGFR突變卻似乎是免疫療法的禁地。
已有的研究數(shù)據(jù)和病友的實(shí)踐，都表明免疫治療在EGFR突變患者中總體效果不佳，甚至還有爆發(fā)性進(jìn)展的風(fēng)險。
具體表現(xiàn)在這三個方面：
第一，有效率偏低，EGFR突變的晚期肺癌患者，使用PD-1抑制劑的有效率普遍低于5%，而靶向治療的有效率高達(dá)70%以上，療效差距一目了然。
第二，可能出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展。
第三，增加副作用的發(fā)生率。
關(guān)于第一點(diǎn)，用下面這個圖來說明十分生動形象，這是多項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)中EGFR/ALK突變和野生型肺癌患者的回顧性分析數(shù)據(jù)（圖1）。
圖1 免疫治療臨床試驗(yàn)中EGFR/ALK突變
和野生型患者的有效率對比
可以看出，EGFR/ALK突變患者使用PD-1的有效率只有3.6%，而野生型患者使用PD-1的有效率達(dá)到23.3%，6.5倍差距！
關(guān)于第二點(diǎn)，最近的一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：10位EGFR基因異常的患者使用PD-1抗體治療之后，兩位出現(xiàn)了爆發(fā)性進(jìn)展，兩個月之內(nèi)腫瘤分別增大了53.6%和125%，增速超過治療前的2倍以上。
關(guān)于第三點(diǎn)，日本的一項(xiàng)2萬多例EGFR突變晚期肺癌患者的回顧性研究結(jié)果表明，所有的患者中，有4.8%發(fā)生了間質(zhì)性肺炎或免疫性肺炎。只用靶向藥物的，這個概率是4.6%；只用PD-1抑制劑治療的，這個概率為6.4%；同時使用靶向藥和PD-1抑制劑的，間質(zhì)性肺炎或免疫性肺炎的發(fā)生率高達(dá)25.7%。
兩者聯(lián)合使用，相比于單獨(dú)使用，發(fā)生間質(zhì)性肺炎或免疫性肺炎的風(fēng)險提高了整整5倍！
EGFR突變患者
完全不能用 PD-1治療嗎？
說了這么多不利因素，那么EGFR突變患者就完全不能用免疫療法嗎？
答案也是否定的。
研究①
先來看一項(xiàng) 意大利的研究，揭示了EGFR突變肺癌患者使用PD-1抑制劑（O藥）的情況。
該研究共有1588名患者，102名患者有EGFR突變，其中有51名患者從來沒有抽過煙，34名患者曾經(jīng)或是現(xiàn)在抽過煙。研究的結(jié)果劃重點(diǎn)，有三個關(guān)鍵點(diǎn)：
第一，EGFR突變和不突變的相比，使用PD-1治療，前者的有效率為8.8%，后者為19.6%，再次印證了上文的結(jié)果，總體上EGFR突變患者使用PD-1的效果差。
第二，都有EGFR突變，抽煙與不抽煙的，使用PD-1治療，前者的有效率為20.6%，后者僅有1.9%。十倍，殘暴的差距！
第三，只要抽煙，不管有沒有EGFR突變，使用PD-1治療的有效率都超過了20%，且有效率接近。
研究②
再來看另一項(xiàng)發(fā)表在頂級期刊“柳葉刀.腫瘤”雜志上的研究，主角是阿斯利康公司的PD-L1藥物 Durvalumab。
結(jié)果顯示，EGFR突變且PD-L1表達(dá)陽性（大于25%）的晚期非小細(xì)胞肺癌，三線使用Durvalumab仍可以達(dá)到12.2%的治療應(yīng)答率。
要知道，晚期肺癌三線以后的治療，辦法不多，有效率低，這個數(shù)據(jù)還是不錯的。
值得注意的是，圖2中兩條曲線在9個月后就區(qū)分得很明顯了，EGFR或ALK突變的患者，在使用Durvalumab第21個月后， PD-L1高表達(dá)的，還有58%的生存率（45/77），而PD-L1低表達(dá)的，僅剩下23%了（7/30），差距明顯。
使用Durvalumab的總生存期
這兩項(xiàng)研究提示我們，EGFR突變患者并非完全不能用PD-1抑制劑治療，合適的時機(jī)使用也能為患者帶來收益。
EGFR突變患者中，
哪些是PD-1治療的潛在優(yōu)勢人群？
那么，什么時機(jī)比較合適呢？
一是有抽煙歷史的，可能從從PD-1治療中獲益。二是多線治療且PD-L1高表達(dá)的，可能從PD-1治療中獲益。
近日，由吳一龍教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)表在“JTO”上，首次揭示了EGFR突變晚期肺癌原發(fā)耐藥的免疫機(jī)制，明確免疫因素對靶向治療療效的影響，同時提出EGFR突變肺癌應(yīng)用免疫治療的潛在優(yōu)勢人群。
研究結(jié)果顯示以下幾個特點(diǎn)：
第一，無論是EGFR 19突變還是21突變，與PD-L1低表達(dá)或表達(dá)陰性相比，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者客觀緩解率（ORR）顯著降低。
高表達(dá)的有效率只有35.7％，而低表達(dá)的有效率為63.2％，表達(dá)陰性的有效率為67.3％。
第二，無論是EGFR 19突變還是21突變，與PD-L1低表達(dá)或表達(dá)陰性相比，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者無進(jìn)展生存期（PFS）明顯縮短。
高表達(dá)的PFS只有3.8個月，低表達(dá)的有6個月，而表達(dá)陰性的高達(dá)9.5個月（圖3）。
第三，與EGFR 獲得性耐藥的患者相比，EGFR原發(fā)耐藥的患者更易發(fā)生PD-L1高表達(dá)，后者的比例高達(dá)66.7％，前者的比例為30.2％，2倍的差距。
此外，EGFR原發(fā)耐藥的患者中PD-L1和CD8雙陽性病例的比例很高，差不多占一半。
從研究結(jié)果，可以得出有關(guān)EGFR突變患者的三點(diǎn)關(guān)鍵信息：
1. 腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)可以一定程度上預(yù)測靶向治療的效果。
2. PD-L1 高表達(dá)的，靶向治療的效果不佳。
3. 對靶向治療原發(fā)耐藥且PD-L1/CD8雙陽性的，可能從PD-1治療中獲益。
最后來總結(jié)一下重點(diǎn)，EGFR突變患者使用PD-1免疫治療的潛在優(yōu)勢人群呼之欲出：
一是對靶向治療原發(fā)耐藥且PD-L1高表達(dá)的；
二是有抽煙歷史的；
三是多線治療后仍有PD-L1高表達(dá)的。
需要說明的是，這三類患者的 首選仍然是靶向治療 ，但與其他EGFR突變患者不同，他們可能從免疫治療中獲益。
參考文獻(xiàn)：
1. EGFR–TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4526
2. Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res, 2016. 22(18).
3. Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.
4. Garassino MC, et al., Italian nivolumab expanded access program in nonsquamous non–small-cell lung cancer patients: results in never-smokers and EGFR-mutant patients, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/ j.jtho.2018.04.025.
5. Marina Chiara Garassino, et al., Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study，the lancet oncology，12 March 2018.
6. Strong PD-L1 expression predicts poor responseand de novo resistance to EGFR TKIs among non-small cell lung cancer patientswith EGFR mutation. J Thorac Oncol. 2018 Jul 26. pii: S1556-0864(18)30811-6. doi: 10.1016/j.jtho.2018.07.016.
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