【引言】
納米藥物因?yàn)榭梢栽谀[瘤區(qū)域選擇性地富集，受到了廣泛的關(guān)注。在過去的幾十年中，科學(xué)家開發(fā)出了很多種納米載藥體系。這其中，不少載藥體系已經(jīng)取得了臨床應(yīng)用資格，還有很多在臨床探索階段。盡管如此，整體上來說，這些癌癥納米藥物的治療效果并不盡如人意。在早期的研究中，科學(xué)家過分注重提高納米粒子在腫瘤部位的富集，而忽略了納米藥物的療效很大程度上是由納米藥物從注射部位到作用部位所需要克服的傳遞障礙所決定的。這些傳遞過程可以簡(jiǎn)要概括為血液循環(huán)、腫瘤部位的血管滲出和富集、腫瘤組織的滲透、腫瘤細(xì)胞攝取以及胞內(nèi)藥物釋放。因此，需要提高納米粒子在每一個(gè)環(huán)節(jié)的傳遞效率。由于不同遞送環(huán)節(jié)的微環(huán)境都是不一樣的，因而對(duì)于納米粒子而言，每一步的優(yōu)化條件都是不同的，甚至是相互矛盾的?？梢哉f每一步傳遞過程都會(huì)為納米粒子的設(shè)計(jì)設(shè)置一個(gè)障礙。傳統(tǒng)的藥物傳遞體系雖然有一定的優(yōu)點(diǎn)，卻不能同時(shí)克服這些障礙。理想的藥物傳遞體系需要滿足傳遞過程每一步的要求，包括持續(xù)很久的循環(huán)過程，增強(qiáng)的血管外滲和腫瘤富集，高效的腫瘤滲透，良好的細(xì)胞攝取以及可控的細(xì)胞內(nèi)藥物釋放。
刺激響應(yīng)的納米粒子由于可對(duì)局部微環(huán)境響應(yīng)，可以克服在藥物傳遞過程中的種種障礙。在這些刺激中，pH響應(yīng)最常見，因?yàn)椴煌慕M織和細(xì)胞器都具有不同的pH值。比如腫瘤微環(huán)境會(huì)比血液更酸性，而溶酶體這類細(xì)胞器會(huì)更酸性一些。通過利用這些pH變化，一系列基于pH響應(yīng)的傳遞體系被開發(fā)出來，用于克服傳遞過程中的障礙。然而很多這類智能響應(yīng)體系都是針對(duì)細(xì)胞內(nèi)pH響應(yīng)的，對(duì)腫瘤酸性環(huán)境響應(yīng)的納米藥物依然較少。
華南理工大學(xué)王均教授、杜金志特聘研究員在Acc. Chem. Res.上，發(fā)表了題為'Tumor-Acidity-Cleavable Maleic Acid Amide (TACMAA): A Powerful Tool for Designing Smart Nanoparticles to Overcome Delivery Barriers in Cancer Nanomedicine'的綜述。在這篇綜述中，作者系統(tǒng)地總結(jié)了他們團(tuán)隊(duì)在基于TACMAA的納米載藥體系設(shè)計(jì)思想，以及利用TACMAA幫助納米載藥體系克服傳遞過程中的種種障礙。這篇綜述主要分為五個(gè)部分，TACMAA的化學(xué)，腫瘤酸度引發(fā)的電荷反轉(zhuǎn)，腫瘤酸度引發(fā)的殼分離，腫瘤酸度引發(fā)的尺寸變化，腫瘤酸度引發(fā)的配體重活化。
1. MAA化學(xué)基礎(chǔ)
一般的酰胺鍵只會(huì)在極端的酸性條件下才會(huì)降解，然而，MAA衍生物的酰胺鍵在溫和的酸性環(huán)境中就會(huì)被切斷。這種增強(qiáng)的pH靈敏度主要?dú)w結(jié)于鄰位的羧基可以輕易地進(jìn)攻酰胺鍵的羰基，形成五元環(huán)。
2.腫瘤酸度誘導(dǎo)的電荷反轉(zhuǎn)
表面電荷在調(diào)控納米粒子的體內(nèi)行為上有著非常重要的作用。通常情況下，顯負(fù)電和電中性的納米粒子可以表現(xiàn)出較長(zhǎng)的血液循環(huán)和更好的腫瘤富集，但是不能有效地被癌細(xì)胞吞噬。相反，帶正電的納米粒子可以有效地被癌細(xì)胞吞噬，但很容易在血液循環(huán)中被免疫系統(tǒng)清除。因此血液循環(huán)和細(xì)胞吞噬對(duì)納米粒子的設(shè)計(jì)要求是不一樣的。理想的納米粒子在血液循環(huán)中應(yīng)該保持惰性，在富集在腫瘤細(xì)胞附近時(shí)，又可以立刻被癌細(xì)胞識(shí)別。
Figure 1.PAMA-DMMA納米凝膠的表征
(a).酸性環(huán)境誘導(dǎo)PAMA-DMMA納米凝膠的電荷變化
(b,c).化學(xué)結(jié)構(gòu)和酸性觸發(fā)機(jī)理
(d).PAMA-DMMA納米凝膠在pH6.8時(shí)的Zeta點(diǎn)位隨時(shí)間的變化
(e).FITC標(biāo)記的PAMA-DMMA在pH7.4和pH6.8的胞吞效果對(duì)比
(f). FITC標(biāo)記的PAMA-DMMA在腫瘤組織中的分布
Figure 2.負(fù)載阿霉素的兩性離子納米粒子的表征
(a).負(fù)載阿霉素的兩性離子納米粒子在腫瘤酸性環(huán)境中的表面電荷變化示意圖
(b).血漿中阿霉素濃度的變化
(c).腫瘤組織中阿霉素濃度的定量分析
(d).動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
3.腫瘤酸度誘導(dǎo)的殼分離
除了誘導(dǎo)直接的電荷變化，TACMAA也可以觸發(fā)納米粒子的殼分離。納米粒子的PEG化可以保護(hù)納米粒子不至于迅速?gòu)捏w內(nèi)清除，然而PEG化的納米粒子卻不能有效地被細(xì)胞吞噬。有效的方法就是在納米粒子被運(yùn)輸?shù)臅r(shí)候，用PEG將納米粒子保護(hù)起來；而當(dāng)納米粒子到達(dá)腫瘤區(qū)域時(shí)，將PEG移除。
Figure 3.PEG修飾的納米粒子在載藥中的應(yīng)用
(a).PEG在腫瘤微環(huán)境中從帶正電的納米粒子上移除
(b).Cy5-siRNA在腫瘤組織中的富集
(c).動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
4.腫瘤酸度誘導(dǎo)的尺寸變化
在所有納米藥物傳遞的障礙中，腫瘤穿透是長(zhǎng)期的研究瓶頸，也大大限制了納米藥物的治療效果。前期的研究證明，尺寸較小的納米粒子比尺寸較大的納米粒子更容易穿透組織，但是尺寸較小的納米粒子在體內(nèi)很容易被清除。因此需要納米粒子在傳遞過程中具有較大的尺寸，當(dāng)在腫瘤區(qū)域富集時(shí)，可立即轉(zhuǎn)變?yōu)檩^小的尺寸。
Figure 4. 尺寸變化的納米粒子在載藥中的應(yīng)用
(a).PEG在腫瘤微環(huán)境中從納米粒子上移除
(b).負(fù)載siRNA的納米粒子的藥代動(dòng)力學(xué)
(c).Cy5-siRNA在表達(dá)GFP的細(xì)胞上的熒光強(qiáng)度
5.腫瘤酸度誘導(dǎo)的配體激活
表面修飾了生物活性的配體或穿膜肽的納米粒子，與細(xì)胞的接觸機(jī)會(huì)會(huì)大大增加。然而這些修飾會(huì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的免疫識(shí)別。因此對(duì)納米粒子的設(shè)計(jì)要求是，在傳遞過程中將配體隱藏起來，而在腫瘤位點(diǎn)再將配體激活。
Figure 5.配體激活的納米粒子在載藥中的應(yīng)用
(a).PCL-CDM-PAMAM/Pt的結(jié)構(gòu)，及其在腫瘤微環(huán)境中的自組裝
(b).iCluster的免疫熒光圖像
(c).腫瘤生長(zhǎng)曲線
(d).小鼠存活率
【結(jié)論與展望】
在這篇綜述中，作者總結(jié)了課題組在過去八年的時(shí)間中在開發(fā)腫瘤酸度響應(yīng)納米藥物載體的工作與研究進(jìn)展，尤其是基于TACMAA的傳輸體系在癌癥治療中的應(yīng)用。四種納米粒子設(shè)計(jì)策略被用于載藥納米粒子的發(fā)展，腫瘤酸性引發(fā)的電荷變化，腫瘤酸性引發(fā)的殼分離，腫瘤酸性引發(fā)的尺寸變化以及腫瘤酸性引發(fā)的配體活化。
在以后的發(fā)展中，也存在一些問題和挑戰(zhàn)。首先，目前所有基于TACMAA的體系都被用于原發(fā)性腫瘤的治療，而轉(zhuǎn)移腫瘤的治療至今未知。其次，之前的工作主要為構(gòu)建腫瘤酸性環(huán)境響應(yīng)的載藥體系的藥物傳遞效率，而對(duì)于腫瘤成像、診斷未有涉及。第三，雖然TACMAA可以在腫瘤酸性環(huán)境中迅速降解，但是要實(shí)現(xiàn)徹底反應(yīng)依然需要較長(zhǎng)的時(shí)間。最后，后期的研究應(yīng)該集中在開發(fā)具有TACMAA結(jié)構(gòu)的聚合物，使其具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，從而推動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)化研究。
文獻(xiàn)鏈接：Tumor-Acidity-Cleavable Maleic Acid Amide (TACMAA): A Powerful Tool for Designing Smart Nanoparticles to Overcome Delivery Barriers in Cancer Nanomedicine(Acc. Chem. Res., 2018, DOI: 10. 1021/acs.accounts.8b00195)
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