首先介紹一下這位老司機(jī)：Mark. E. Davis教授。Davis教授是化學(xué)工程專業(yè)出身。初期以合成分子篩，做催化而成名。到了加州理工學(xué)院后轉(zhuǎn)攻抗癌藥物的研發(fā)。相信很多人都聽過Davis教授因愛轉(zhuǎn)研究方向的故事。事情的經(jīng)歷大概是這樣的：
Mark來到加州理工學(xué)院后，想要拓展研究領(lǐng)域，因?yàn)槠鋸?qiáng)大的合成背景，同僚們建議他試試材料的生物應(yīng)用。下面是一段Mark自己對于生物材料的理解：
“Materials in medicine have [typically] been known materials created for other uses and then applied to medicine, what I call the bandage approach”
“That is, one keeps adding more bandages to something to finally get it to work to some degree. Our approach was to start from the beginning and build new materials with the features and functions that you want for the desired medical application.”
大意是：生物材料總是無心插柳而出現(xiàn)，并非有心栽花，而Davis要做一個有心載花的人（理解若有偏頗，請指正）。
當(dāng)時，雖然要研究材料的生物應(yīng)用，但是還沒有具體的方向。直到一天，Mark的老婆被診斷為乳腺癌，于是確定要立志于癌癥藥物的開發(fā)。目前，Davis教授的研究的抗癌藥物 CRLX101至少已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。
本期內(nèi)容以Davis教授開發(fā)CRLX101抗癌藥物為例，分享大牛如何從應(yīng)用出發(fā)來合成與設(shè)計(jì)材料。
1. 癌癥治療的難點(diǎn)在哪里？
既然要開發(fā)抗癌藥物，當(dāng)然要知道癌癥治療的難點(diǎn)在哪里。難點(diǎn)有二：1. 癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性，2. 抗藥性。針對這兩點(diǎn)，癌癥藥物就必須具有特異性和反抗藥性。當(dāng)時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有很多藥物能夠殺死癌細(xì)胞，但是都沒有特異性，常常是好壞不分，通通殺。所以需要找的材料必須能夠攜帶藥物，同時還能夠識別腫瘤。
2. 為什么選擇納米材料？
研究表明，腫瘤部位與正常組織的一大區(qū)別是：腫瘤部位的血管的縫隙比較大（圖1）?；诖耍铣沙錾淼腄avis教授就想到合成具有一定尺寸的納米材料，這種材料無法透過正常的血管，而能夠透過腫瘤部位的血管（這樣做法可能并非Davis教授首創(chuàng)，沒有查證過）。如此，就可以實(shí)現(xiàn)靶向。納米材料在此處的作用就是一個載體。生物體極其復(fù)雜，所以對納米顆粒尺寸的把握至關(guān)重要。
圖1
ps：圖片來源 J. Natl. Cancer Inst. 98 (5), 335 (2006).
3. 究竟多大的納米顆粒最合適？
對于抗癌藥物，首先是要保證足夠的體內(nèi)循環(huán)時間。如果尺寸小于10 nm，材料就會很快被腎臟排出，所以納米材料的尺寸的下限是10 nm。那么上限在哪里呢？納米粒子是通過吞噬作用進(jìn)入癌細(xì)胞的。細(xì)胞的吞噬效果對納米粒子的尺寸有一定的要求，當(dāng)尺寸大于100 nm，則無法實(shí)現(xiàn)吞噬。所以需構(gòu)建的納米粒子尺寸上限是100 nm。最終設(shè)計(jì)出的藥物如圖2所示。在此例中，從應(yīng)用出發(fā)，納米顆粒的尺寸在一定范圍內(nèi)即可，形貌也影響不大。
圖2
ps：圖片來源Advanced Drug Delivery Reviews 61 (2009) 1189–1192
4. 納米藥物的組成如何？
合金、核殼、等等。做納米合成的人，對這些組成和結(jié)構(gòu)相當(dāng)熟悉，但是很少是從應(yīng)用的角度真正來設(shè)計(jì)這些組成和結(jié)構(gòu)。看看Davis教授是如何針對性設(shè)計(jì)。先看圖3，圖4：
圖3
ps：圖片來源 Davis Group Homepage
圖4
雖然是因合成分子篩成名，但Mark并沒有選擇分子篩，而是選擇了一種聚合物核殼結(jié)構(gòu)材料（這也說明他確實(shí)是從應(yīng)用來找材料，而不是給自己的材料找出路）。藥效成分Camptothecin被包裹在中間，外面是一層環(huán)糊精和PEG。為什么這么選擇？因?yàn)镃amptothecin是很有效的抗癌物質(zhì)，所以被選擇為核心。但是其毒副作用太大，所以必須包裹起來，定點(diǎn)釋放。環(huán)糊精的生物相容性好、藥物中早有應(yīng)用，同時其功能基團(tuán)多，易于功能化。PEG是一個通用的水溶性配體。將環(huán)糊精和PEG聚合到一起，再連接上Camptothecin，成功的合成出了一個特異性的癌癥藥物。在血管內(nèi)，由于有環(huán)糊精和PEG的保護(hù)，同時尺寸適當(dāng)，所以能夠長時間的安全循環(huán)。進(jìn)入腫瘤后，被癌細(xì)胞吞噬，環(huán)境變化，聚合物納米顆粒解聚，藥物釋放。解聚后，粒子尺寸變小，即可通過腎臟排出。
5. 臨床應(yīng)用
正因?yàn)槭菑膽?yīng)用出發(fā)，Davis教授在設(shè)計(jì)出材料后堅(jiān)定不移的去做大量應(yīng)用性研究。近幾年，他發(fā)的文章很多都是臨床方面的研究。這也是和從材料出發(fā)找應(yīng)用的研究方式最大的不同，此類絕大多數(shù)癌癥相關(guān)的研究都止步于小白鼠。前文已經(jīng)提到，Davis教授開發(fā)的第一代抗癌藥物去年的時候就已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。他們以iRNA技術(shù)為導(dǎo)向的新型納米抗癌藥物也正在臨床試驗(yàn)。
小編YY：
科研也是說起來容易，做起來難。從提出問題、到解決問題，看似輕松，其實(shí)困難重重。去Davis主頁看看他從1996年至今發(fā)的文章，以及發(fā)表雜志類型的變化，你就會發(fā)現(xiàn)涉獵之廣和研究之深。首先有機(jī)合成必須擅長，同時高分子材料和納米材料相關(guān)性質(zhì)要精通，還要有一定深度的生物和醫(yī)學(xué)背景。只有到了一定的境界才能這么跨度的玩，還能玩的這么牛。我等小屌絲還是安安分分的打好基礎(chǔ)，拓寬視野。說不定哪天也能玩上一把。
研之成理征稿要求：
1. 對某一篇或者幾篇文獻(xiàn)的解讀，主要突出自己的理解，可以參考簡單背后的不簡單——淺談鄭南峰老師等人的Science, 一篇關(guān)于納米晶生長的力作;
2. 對某位大牛課題組的研究內(nèi)容進(jìn)行分類整理總結(jié)，可以參考催化大師-K. P. de jong；
3. 對某個研究領(lǐng)域進(jìn)行評述，或者對該領(lǐng)域內(nèi)有哪些著名課題組進(jìn)行總結(jié)整理，可以參考“以一當(dāng)十”之神奇的單原子催化, 群雄逐鹿之電催化析氧（一）；
4. 對某個儀器表征手段進(jìn)行分享總結(jié)，突出自己對于該儀器的理解，從原理到應(yīng)用跟大家分享整個表征手段，讓大家真正了解這個表征手段，可以參考XRD系列和TEM系列：XRD從原始數(shù)據(jù)到圖,TEM中如何正確制樣和選擇載網(wǎng)等；
5. 對某類基礎(chǔ)知識進(jìn)行分享，比如多相催化的基本過程，要結(jié)合實(shí)際科研突出自身理解；
6. 針對某款軟件進(jìn)行系統(tǒng)分享，從入門到精通，緊密結(jié)合科研實(shí)際需求，可以參考Origin系列: 作圖技巧無限，數(shù)據(jù)分析有道——數(shù)據(jù)擬合等；
7. 分享自己的科研心得，可以參考：我所理解的實(shí)驗(yàn)室生存法則;
8. 分享論文寫作等相關(guān)方面的內(nèi)容，可以參考：題好一半文——Science, Nature的論文標(biāo)題是什么樣子的？
9. 在公眾號里面宣傳課題組的研究工作，讓更多的人能夠了解課題組的發(fā)展情況，可以參考南京理工大學(xué)曾海波老師課題組：當(dāng)量子點(diǎn)顯示與照明遇上鈣鈦礦。
10. 其他科研相關(guān)的原創(chuàng)內(nèi)容。
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