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替尼類藥物的開發(fā)，成功的將癌癥帶入到靶向治療時代，患者在延長生存期的同時，也大幅度提高了生存質(zhì)量。故而，替尼類小分子化藥全球開發(fā)依舊火熱，當(dāng)前已上市品種超過40個，在研品種超過百余個。我國在一系列創(chuàng)新政策的引導(dǎo)下，國產(chǎn)替尼類藥物已有5個品種批產(chǎn)上市，超過50個品種處于臨床開發(fā)階段。本文將重點介紹當(dāng)前已上市的5個替尼類藥物，通過介紹其最新臨床狀態(tài)，相信讀者可以領(lǐng)悟到企業(yè)對于自家品種的信心程度。

2011年，國產(chǎn)第1個替尼類藥物批產(chǎn)，即貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺幔m應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌；2014年，國產(chǎn)第2個替尼類藥物批產(chǎn)，即江蘇恒瑞的阿帕替尼，適應(yīng)癥為晚期胃癌；2018年5月，國產(chǎn)第3個替尼類藥物批產(chǎn)，即正大天晴的安羅替尼，適應(yīng)癥為晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；2018年8月，國產(chǎn)第4個替尼類藥物批產(chǎn)，即恒瑞的第2個批產(chǎn)替尼類藥物吡咯替尼，適應(yīng)癥為HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2018年9月，國產(chǎn)第5個替尼類藥物批產(chǎn)，即和記黃埔的呋喹替尼，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

表1：國產(chǎn)上市的5個替尼類藥物信息

通過查詢，5個替尼類藥物均開展了大量的臨床，并盡可能的嘗試其他類型的惡性腫瘤適應(yīng)癥，個別品種已設(shè)計并開展百余項臨床試驗。篇幅原因，下文僅選取部分代表性數(shù)據(jù)。

2009年9月，和記黃埔在中國提交呋喹替尼的臨床申請；2017年6月，呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的NDA獲CFDA正式受理；2017年9月，因具有明顯的臨床價值，獲CFDA優(yōu)先審評資格；2018年9月5日，中國NMPA發(fā)布公告：呋喹替尼膠囊（愛優(yōu)特）通過優(yōu)先審評程序獲準(zhǔn)上市，單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子治療、抗表皮生長因子受體治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

2013年10月，和記黃埔授權(quán)給禮來公司合作開發(fā)呋喹替尼；聯(lián)手在中國開展呋喹替尼治療結(jié)直腸癌，非小細(xì)胞肺癌和胃癌的各項研究；2018年12月，和記黃埔與禮來之間就呋喹替尼的合作協(xié)議更新，擴(kuò)展至呋喹替尼生命周期適應(yīng)癥。

一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心的關(guān)鍵性臨床III期研究（NCT02314819）顯示：呋喹替尼組患者的mOS、mPFS分別為9.3個月與3.7個月，而安慰劑組患者的mOS、mPFS分別為6.6個月與1.8個月；呋喹替尼組ORR和DCR顯著高于對照組（4.7%、62.2% vs 0%、12.3%），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險74%（HR為0.26）。按照患者基線特征進(jìn)行的亞組分析顯示呋喹替尼在各個亞組的療效穩(wěn)健，包括之前使用過VEGF抑制劑治療的亞組在內(nèi)的各個亞組的OS和PFS均傾向于呋喹替尼組獲益。呋喹替尼也展現(xiàn)出了良好的安全性，尤其是3-4級肝臟毒性和安慰劑組沒有差異。

表2：呋喹替尼重要臨床信息

2011年5月，向CFDA提交IND申請；2012年4月，獲得中國化藥1.1類臨床批件；2013年，啟動對HER2陽性乳腺癌患者的臨床I期試驗；2017年8月，在中國提交上市申請，用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，且于同年獲得優(yōu)先審評資格；2018年8月，吡咯替尼（商品名：艾瑞妮?）憑II期臨床試驗結(jié)果在中國有條件獲批上市。

對HER2表達(dá)陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床I/II期試驗（NCT02422199，CTR20150279）公布結(jié)果顯示：在針對治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線的乳腺癌患者，馬來酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%, mPFS為18.1個月），與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為 57.1%，mPFS為7.0個月）相比，生存期顯著延長，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降63.7%，且耐受性良好。

表3：吡咯替尼重要臨床信息

2010年7月，鹽酸安羅替尼及膠囊制劑臨床申請獲得CFDA受理；2011年4月，獲得臨床批件；2015年12月，安羅替尼獲得FDA治療卵巢癌的孤兒藥資格認(rèn)證；2016年6月，安羅替尼獲得FDA治療軟組織肉瘤孤兒藥資格認(rèn)定；2017年4月，安羅替尼因與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢且為重大專項而獲得CFDA優(yōu)先審評資格；2018年5月，安羅替尼在中國獲批上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

一項與安慰劑對照的晚期非小細(xì)胞肺癌III期試驗（NCT02388919）。截止2016 年12 月，在全國31家中心共納入ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者437例，2︰1隨機(jī)分組，分別給予安羅替尼或安慰劑治療。該試驗結(jié)果顯示：安羅替尼單藥能夠顯著延長中位OS和PFS，OS延長3.3個月（9.6 vs 6.3）；PFS延長4.0個月（5.4 vs 1.4）。EGFR亞組分析顯示，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對照組相似。

表4：安羅替尼重要臨床試驗

2006年，在中國提交IND申請，并于2007年4月獲得臨床批件，同年7月，臨床I期（NCT00633490）開始；2014年10月，獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期胃癌，商品名為艾坦?。

2005年，Advenchen Laboratories授權(quán)許可江蘇恒瑞在中國研發(fā)和商業(yè)化apatinib。

阿帕替尼對胃癌的臨床III期（NCT01512745）結(jié)果于第50屆ASCO會議上公布，結(jié)果顯示在apatinib和安慰劑組中，按全分析集人群分析中位OS分別為6.5個月和4.7個月，按完成方案分配人群分析中位置分別為7.6個月和5個月。

表5：阿帕替尼部分臨床試驗

2005年12月，貝達(dá)以1.1類新藥提交?？颂婺岬呐R床申請，并于2006年6月獲得臨床試驗批件；2010年，?？颂婺酙II期試驗順利完成，結(jié)果揭盲顯示理想，同年貝達(dá)提交?？颂婺岬纳a(chǎn)申請；2011年4月，?？颂婺岖@得生產(chǎn)批文。

表6：?？颂婺岵糠峙R床試驗

一直以來，國產(chǎn)新藥的有效性，經(jīng)常會遭到質(zhì)疑，這很正常，畢竟我國的藥品行業(yè)經(jīng)歷了從無到有、從有到“劣”、再從“劣”到今天的“一致”，創(chuàng)新藥的發(fā)展就更是相對滯后。但今天，從已上市的這5個替尼類藥物來看，適應(yīng)癥即有第一大癌肺癌、女性第一大癌乳腺癌，同時也有相對針對于我國社會的胃癌，可以說，今天國內(nèi)腫瘤藥物的開發(fā)，針對性已經(jīng)很強(qiáng)。而有效性到底如何？其實從臨床開展?fàn)顟B(tài)是很容易得到答案的，畢竟每項臨床試驗的開展，背后都是大量的真金白銀。