邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。
BRAF基因在所有人體腫瘤中突變率大約為8%，但是不同腫瘤之間的差別也很大。多見于毛細胞白血?。?00%）、黑色素瘤（50%）、甲狀腺乳頭狀癌（45%）、結(jié)直腸癌(約10%)和非小細胞肺癌(約10%)等瘤種。目前發(fā)現(xiàn)的BRAF突變超過40種，其中80%以上的突變形式為V600E突變。
BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認的，該基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF與CRAF和ARAF具有較高的同源性，在惡性腫瘤形成、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。
BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK活化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，在MAPK/ERK信號通路中起著關(guān)鍵作用。BRAF基因突變主要位于CR3激酶結(jié)構(gòu)域的第11外顯子及第15外顯子，其中BRAF最常見突變形式為第15外顯子的第1,799位核苷酸上T突變?yōu)锳，導(dǎo)致其編碼的纈氨酸變?yōu)楣劝彼?，?/span>BRAF V600E突變。這一突變可使BRAF蛋白持續(xù)激活，提高BRAF活性約500倍，激活后的BRAF成為能夠不依賴于上游RAS激酶的單體，導(dǎo)致ERK持續(xù)激活。持續(xù)激活的ERK蛋白不斷進入到細胞核內(nèi)部，不斷地激活下游的各種蛋白，啟動下游的各種基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致了細胞的無限增殖和分裂。
靶向BRAF的藥物按照分子量、作用方式、給藥方式的不同，可以分為大分子靶向藥物和小分子靶向藥物。小分子化合物可以通過與ATP競爭突變BRAF上的激酶活性位點，從而抑制突變BRAF的激酶活性。威羅菲尼和達拉菲尼都是小分子BRAF靶向藥物。小分子靶向藥物用過一段時間后易產(chǎn)生耐藥問題。可能與上游通路中NRAS的突變活化，同基因家族基因CRAF的過表達，BRAF V600E蛋白的過表達，下游通路中MEK或者ERK基因突變活化或過表達，其他信號通路的影響(PI3K通路的突變活化)。
按照作用靶點的不同，BRAF抑制劑又可以分為多靶點激酶抑制劑和BRAF V600E（單靶點）抑制劑兩類。
多靶點激酶抑制劑：對包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。
BRAF V600E（單靶點）抑制劑：對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類抑制劑目前主要獲批用于治療黑色素瘤，如維羅菲尼(Vemurafenib，維莫非尼)、達拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等
01 “RX208”是一種新穎的、高活性的BRAF V600E突變選擇性抑制劑，能有效地阻斷BRAF V600E突變細胞中RAF /MEK/ERK信號通路，從而抑制BRAF V600E突變腫瘤的生長。臨床上擬用于治療BRAF V600E突變、不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的惡性晚期實體瘤。該藥物已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準進行臨床研究（批件號：2018L02616），試驗藥物屬于1類抗腫瘤新藥。
02“RX208在晚期惡性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效的I期臨床研究”已通過醫(yī)院倫理委員會審查，符合臨床試驗倫理標準，目前正在該院腫瘤科開展臨床試驗。
03 適應(yīng)癥人群
本研究計劃招募約60例具有BRAF V600E突變的晚期惡性實體瘤患者。
04 參加本項研究的主要條件
1）. 自愿入組并簽署知情同意書，遵循試驗治療方案和訪視計劃；2）. 組織學(xué)或細胞學(xué)確診的晚期惡性實體腫瘤，經(jīng)標準治療失敗，無標準治療方案或現(xiàn)階段不適用標準治療；3）. 年齡≥18歲，性別不限；4）. 腫瘤BRAF V600E突變檢測為陽性；5）. 根據(jù)RECIST1.1版實體腫瘤療效評價標準，患者至少有一處影像學(xué)（CT、MRI）可測量病灶（劑量遞增有可評估病灶即可），要求最長徑≥10 mm（若為淋巴結(jié)，則要求短軸≥15 mm）（腦轉(zhuǎn)移病灶不作為唯一可測量病灶）；6）. 預(yù)期生存期大于3個月；7）. ECOG體力狀態(tài)評分為0或1；8）. 患者在篩選時滿足實驗室檢查要求。9）. 正在哺乳期或妊娠期的女性禁止參加。
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