《Pituitary》2022年3月 17日在線發(fā)表西班牙Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Segovia de Arana (IDIPHISA)的Pedro Iglesias撰寫的綜述《內科管理顱咽管瘤中的靶向治療。Targeted therapies in the medical management of craniopharyngiom》（doi: 10.1007/s11102-022-01212-4. ）。
顱咽管瘤(Craniopharyngioma, CP)是一種顱內良性腫瘤，由于其位置、浸潤周圍神經(jīng)組織和高復發(fā)率，具有行為上的進襲性（behaves aggressively ）。治療的選擇是手術后再行或不行放療。分子生物學技術的最新進展和對顱咽管瘤（CP）兩種組織學類型遺傳學改變的更好理解，為靶向藥物的治療開辟了新的前景。
造釉質型顱咽管瘤（ACP與CTNNB1基因的激活突變有關。這種突變伴隨著細胞內β-catenin（連環(huán)蛋白）的積，β-catenin是一種致癌蛋白，激活細胞內Wnt/ β-catenin信號通路，調節(jié)細胞增殖相關基因的轉錄。因此，針對Wnt/ β-catenin通路的激活使用分子療法可能是管理ACP的一個有吸引力和有前途的治療選擇。
另一方面，乳頭狀顱咽管瘤 (PCP)與BRAF基因的突變激活有關。該基因編碼一個BRAF蛋白，該蛋白在細胞內絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路中發(fā)揮重要作用，并調節(jié)細胞增殖。BRAF抑制劑單藥治療或與絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑聯(lián)合使用已證明對復發(fā)PCP的孤立的臨床病例的治療效果。最近一項II期臨床試驗的初步報告顯示，93.7%的BRAF V600E突變PCP患者有治療應答，腫瘤大小減少了85%。
在這篇綜述中，我們對乳頭狀顱咽管瘤（PCP）患者使用的不同藥物的有效性和安全性進行了評論。
引言
顱咽管瘤(CP)是一種來源于顱咽管胚胎殘余的顱內腫瘤，其位置在鞍區(qū)或鞍上。CP是組織學上的良性腫瘤，然而，鑒于其位置和高復發(fā)能力，它可能表現(xiàn)為進襲性腫瘤。
顱咽管瘤（CP）是罕見的腫瘤，無性別優(yōu)勢，兒童比成人更為常見。在兒童中，是最常見的非膠質顱內腫瘤，約占腦腫瘤的6%，發(fā)病率為每百萬兒童2.1- 3.8例。成人CP占腦腫瘤的<1%，每百萬人/年的發(fā)病率為1.7-1.9例。
對CP的首選治療方法是手術。理想的治療目標應該是完全切除腫瘤而不留下后遺癥。然而，由于腫瘤經(jīng)常位于鞍上，不可能沒有相關的并發(fā)癥，主要是下丘腦(下丘腦肥胖、渴感缺乏、嗜睡、行為和體溫調節(jié)障礙[hypothalamic obesity, adipsia, and sleep,behavioral and body temperature regulation disturbances])。這些并發(fā)癥降低了患者的生活質量，增加了長期心血管疾病的致死致殘率。因此，目前的治療選擇包括最大程度上和安全的手術切除，盡可能減少下丘腦損傷。對于殘留腫瘤，考慮到腫瘤的高復發(fā)率，輔助放療是必要的。
其他治療方法包括通過Ommaya貯液囊引流和抽吸囊腫，以及囊內注射使其硬化的物質，如干擾素、博萊霉素或腔內放射性同位素（the management of cysts by drainage and aspiration through the Ommaya reservoir, as well as the intracystic administration of sclerosing substances such as interferon, bleomycin or intracavitary radioisotopes ）。
分子生物學技術的進步和對顱咽管瘤（CPs)遺傳學改變的更好理解，有利于識別不同的生物標志物，不僅提供臨床行為信息，而且為靶向藥物的治療開辟了新的前景。這在CP中尤其重要，因為常規(guī)手術或放療治療與相當高的并發(fā)癥發(fā)生率相關。
CP分為2種組織學類型，每一種都有不同的表現(xiàn)年齡和不同的分子改變（each with a different age of presentation and different molecular alterations）(表1)。造釉質型CP (ACP)是最常見的(75%)，在兒童和成人中都有發(fā)生。發(fā)病年齡呈雙峰型高峰(5-14歲和45-60歲)。ACP與CTNNB1基因的激活突變有關，CTNNB1基因激活細胞內Wnt /β-catenin信號通路。另一方面，乳頭狀型CP (PCP)發(fā)生率較低(25%)，通常發(fā)生在成人(45 - 50歲)，與BRAF基因的突變激活和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的激活有關。
迄今為止，還沒有一種靶向藥物被臨床批準用于CP的內科管理，這些藥物偶爾被用于孤立的臨床病例或PCP患者的臨床試驗。本文對兩種CP的不同遺傳特征和分子改變進行評價，以綜述當前和未來不同靶向藥物的潛在治療可能性。
表1患病率，發(fā)病年齡，根據(jù)顱咽管瘤的類型進行病理診斷的組織病理學和分子病理學
造釉質型顱咽管瘤
目前，對大多數(shù)ACP的治療僅限于手術加放療或不加放療，這兩者都與相當高的并發(fā)癥發(fā)生率和較差的生活質量有關。如博來霉素和干擾素(IFN) ɑ和放射性同位素(90釔, 186錸和32磷)[bleomycin and interferon (IFN)-alpha and radioisotopes(90Y, 186Re, and 32P) ]等硬化性藥物囊內給藥到囊腫腔，用于治療不可能完整切除的以囊性為主的CPs，且ACP 首選延遲放射治療,而在大多數(shù)情況下,它們已被用于體外的ACP腫瘤細胞，有孤立的臨床病例報告或正在進行的臨床試驗（Intracystic administration of sclerosing agents, such as bleomycin and interferon (IFN)-alpha and radioisotopes (90Y, 186Rh, and 32P) into the cyst cavity would be indicated in the managementof predominantly cystic CPs in which complete resection is not possible and delayed radiotherapy is preferred approved in ACP, and in most cases, they have been used in ACP tumor cells in vitro [33–35], isolated clinical case reports or are undergoing clinical trials ）。
Wnt/β-catenin（連環(huán)蛋白）抑制劑
β-catenin（連環(huán)蛋白）是由位于細胞漿和細胞核的第3號染色體上的CTNNB1基因編碼的致癌蛋白。它參與哺乳動物上皮黏附關節(jié)的形成，幫助黏附蛋白錨定到肌動蛋白細胞骨架上。β-catenin也是細胞內Wnt (WinglessInt, Wnt)信號通路的重要組成部分，Wnt信號通路參與組織維護，其改變可導致退行性疾病和癌癥。
Wnt/ β-catenin信號通路是參與祖細胞增殖和分化的基因轉錄的調節(jié)劑或調節(jié)劑(圖1)。在Wnt配體缺失(無活性)的情況下，β-catenin被軸蛋白、腺瘤性結腸息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)和酪蛋白激酶1α (CK1α)[axin, adenomatous polyposis coli (APC), glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and casein kinase 1 alpha (CK1α)]。磷酸化信號為泛素化和降解的蛋白酶體。在Wnt配體(活性)存在的情況下，散亂的(dishevelled，Dsh)蛋白被招募并使由axin/ APC/GSK-3β/CK1α形成的蛋白復合物失活，因此β-catenin不被磷酸化而轉位到細胞核，充當增殖基因(cyclin D和c-myc)的轉錄因子。
圖1 Wnt/β-catenin信號通路。失活途徑(左):Wnt配體的缺失激活β-catenin調控復合物，使β-catenin磷酸化并促進其被蛋白小體降解。活性途徑(中心):存在的Wnt配體使β -連環(huán)蛋白調控復合物失活，促進其進入細胞核，刺激細胞增殖基因的轉錄。無配體時的活性途徑(右):突變的β-catenin阻止其被蛋白酶體降解，并在細胞質和細胞核中積累，刺激細胞增殖基因的轉錄。縮寫:APC，腺瘤性結腸息肉病;CK1，酪蛋白激酶1 α;Dsh,散亂的蛋白質;Fz,卷曲的受體;GSK3，糖原合成酶激酶-3β;LRP，低密度脂蛋白受體;TFC1:T細胞因子-1;Ub,泛素;Wnt Wingless-Int配體)
自1994年以來，已知CTNNB1基因直接參與腫瘤的發(fā)展。在不同類型的癌癥中，包括結腸癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹壁硬纖維瘤（colon cancer, liver cancer, ovarian cancer, melanoma and desmoid tumors ）中，都有活化(致癌)突變的報道。
CTNNB1基因的突變位于第3外顯子，該外顯子編碼β-catenin蛋白的部分n端結構域，其中的絲氨酸和蘇氨酸殘基Ser45、Thr41、Ser37和Ser33位于GSK3β和CK1α激酶的靶點。這些突變在蛋白質中產(chǎn)生構象變化，阻止其磷酸化，導致β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定和細胞質積累，隨后轉位到細胞核，進而轉錄Wnt/β-catenin通路的靶基因(圖1)。免疫組化(IHC)技術可以揭示β-catenin在細胞質和細胞核中的積累。這種免疫組化模式可以幫助區(qū)分ACP和PCP，以及其他鞍區(qū)或鞍旁病變。
Sekine等于2002年首次報道ACPs中CTNNB1基因的激活突變。這些作者研究10個ACPs和6個PCPs中β-catenin的基因改變和表達。他們在所有ACP中發(fā)現(xiàn)了CTNNB1基因的突變，而PCP中沒有。免疫組化結果顯示，所有ACP腫瘤均有β-catenin的細胞質和細胞核表達。相比之下，PCP只在膜上表達。除了促進增殖基因的轉錄外，Wnt信號的激活通過調控靶分子(如fasin)作為ACP腫瘤細胞上皮遷移機制的啟動子。此外，β-catenin的核胞漿免疫強染色與ACPs的腫瘤復發(fā)和進展呈正相關。因此，CTNNB1基因的突變似乎在這些腫瘤的發(fā)生和預后中都發(fā)揮著重要的作用。使用分子靶向治療Wnt/ β-catenin通路的激活可能是治療ACP的一個有吸引力和有前途的治療選擇。
目前有40多種Wnt/β-catenin途徑的小分子抑制劑正在動物模型和其他類型癌癥的臨床試驗中進行研究。因此，這些Wnt/β-catenin抑制劑也可能是ACPs中潛在的有效靶向藥物(表2)。然而，由于它是一種重要的細胞內信號通路，其抑制應伴隨著在細胞修復和組織穩(wěn)態(tài)中正常體細胞干細胞功能系統(tǒng)的缺失。否則可能會導致不良的副作用。
生長因子受體抑制劑
顱咽管瘤（CPs）過度表達不同的生長因子，如表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)和轉化生長因子β (TGF-β)等。此外，生長激素(GH)受體(GHR)、胰島素樣生長因子(IGF) 1受體(IGF- 1R)等幾種激素受體也被報道表達增加。基于這些原因，一些作者建議，對于需要GH替代治療的患者，即使在CP全切除術后，仍需廣泛切除腫瘤床。然而，目前還沒有證據(jù)表明GH替代療法會增加兒童和成人CP復發(fā)的風險。另一方面，IGF-1R拮抗劑治療可能表明ACP過表達IGF-1R。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)屬于受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTK)家族。EGFR可被多種配體激活，如EGF、TGF-β和β-catenin。EGFR通過其配體激活信號蛋白，從而啟動各種信號轉導級聯(lián)反應，主要是絲裂原活化蛋白激酶(the mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶( the phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和Jjn N-端激酶(Jjn N-terminal kinase，JNK)途徑，導致DNA合成和細胞增殖。有證據(jù)表明，EGFR參與了不同類型腫瘤[60]的發(fā)病機制和進展。EGFR作為一種癌基因的鑒定導致了抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的發(fā)展，如吉非替尼和厄洛替尼（gefitinib and erlotinib）用于轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，以及EGFR拮抗劑單克隆抗體，如西妥昔單抗（ cetuximab ）用于晚期結腸癌。
EGFR在ACPs中過表達，并在這些腫瘤中起促進細胞遷移的作用。事實上，它的激活形式，磷酸化EGFR (EGFR-P)，已經(jīng)在大腦侵襲區(qū)腫瘤ACP細胞中檢測到。在體外培養(yǎng)的人ACP細胞中，吉非替尼對EGFR信號傳導的抑制伴隨著腫瘤細胞遷移的減弱。其他研究表明，用TKIs抑制EGFR作為ACP腫瘤細胞的放射增敏劑，導致細胞死亡增加。此外，在ACP細胞中過表達影響細胞遷移和腫瘤進展的膜結合蛋白的膜聯(lián)蛋白（annexin A2 ，AnxA2)，表現(xiàn)出EGFR的表達升高，并伴有對吉非替尼的敏感性增加。這表明，在ACPs的進展和復發(fā)以及對EGFR抑制劑的藥物敏感性方面，AnxA2可能是一個很有前途的生物標志物。所有這些發(fā)現(xiàn)支持了一種有前景的治療選擇，即EGFR抑制劑治療ACP(表2)
表2造釉質型顱咽管瘤的潛在靶向治療
白細胞介素-6 (IL-6)及其受體(IL-6R)抑制劑
ACP與炎癥環(huán)境相關，在腫瘤的實性部分和囊性部分的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用。對ACP囊腫組成的蛋白質組學研究確定了多種促炎介質，如α-防御素、載脂蛋白、補體系統(tǒng)蛋白、免疫球蛋白和細胞因子(TNF-ɑ、白細胞介素1 (IL-1)、IL-6、IL-8、IL-10和IL-18)[multiple proinflammatory mediators, such as α-defensins, apolipoproteins, complement system proteins, immunoglobulins and cytokines (TNF-alpha, interleukin 1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-10, and IL-18)]。這些發(fā)現(xiàn)表明ACP囊液具有炎癥性。的確，手術過程中囊腫液外滲至腦脊液或囊腫內容物誤吸可能伴有發(fā)生無菌性腦膜炎。此外，IL-6似乎可以誘導人ACP細胞的上皮-間充質轉化表型，促進腫瘤細胞遷移。因此，這些促炎介質的存在可能在CP與腦實質交界區(qū)的炎癥反應中發(fā)揮重要作用，促進腫瘤進展。將這些發(fā)現(xiàn)轉化為針對促炎介質(如IL6 (托珠單抗tocilizumab，一種單克隆抗IL-6抗體)或其受體(IL6R) (司妥昔單抗siltuximab，一種單克隆抗IL6R抗體)的抗炎治療，可能對ACP患者有治療意義。正如在其他炎癥性疾病中所證明的那樣(表2)。迄今為止，兩例復發(fā)性囊性ACPs的患兒接受基于同情而使用的托珠單抗或托珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療的全身系統(tǒng)用藥（ two pediatric patients with recurrent cystic ACPs were offered systemically administered tocilizumab or a combination of tocilizumab and bevacizumab on a compassionate use basis.）。在這兩例患者，在復發(fā)后使用囊內干擾素-α和博萊霉素治療后，在腫瘤大小減少方面取得了顯著的反應。這些反應支持在囊性ACP治療中使用全身抗炎介質。在這種情況下，托珠單抗（tocilizumab）的I期臨床試驗已經(jīng)在新發(fā)或復發(fā)/進展ACP的兒童和青少年中啟動，預計結果將在2025年12月公布(ClinicalTrials.gov標識，NCT編號:NCT03970226)。
血管生成抑制劑
有研究認為CP復發(fā)與腫瘤血管生成有關。事實上，ACP表達促血管生成因子，如血管內皮生長因子(VEGF)，纖維母細胞生長因子(FGF)-2，血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-α[50](表2)。VEGF在血管生成和腫瘤生長中很重要，其表達受在ACP中激活的Wnt/ β-catenin信號通路調控。一些研究，但并非所有研究都報道了VEGF過表達與ACP復發(fā)之間的關系。因此，使用VEGF抑制劑，如靶向VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗，可能成為復發(fā)性ACP的一種可能的治療選擇，這在其他原發(fā)性和轉移性腦腫瘤中已得到證明。在這種情況下，最近報道了一名3歲的復發(fā)性囊性ACP患兒，在系統(tǒng)給予貝伐珠單抗和托珠單抗聯(lián)合治療后，顯示有足夠的腫瘤體積反應。
絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑
在ACP中也顯示出MAPK通路的激活。在這種情況下，激活似乎是配體依賴的，主要是EGF、FGF和PDGF，因為在任何MAPK成分(KRAS、BRAF和NF1)中都未檢測到激活突變，而在PCP中則是如此。在這種情況下，使用臨床批準的MEK抑制劑曲美替尼抑制MAPK通路，在小鼠和人ACP外體培養(yǎng)中，增殖減少和凋亡增加，這表明對ACP患者可能有治療作用(表2)。
免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑(ICI)的免疫治療已被證明是不同類型的癌癥，如晚期黑色素瘤，腎癌，非小細胞肺癌，頭頸癌等的有效治療。ICIs是一種以程序性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)或程序性死亡配體1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)為靶點的單克隆抗體，它可以阻斷這種結合并增強對癌細胞的免疫反應免疫組化、免疫熒光和RNA原位雜交研究表明，PD-L1在ACP的腫瘤囊腫內襯中表達，在PCP的間質-上皮界面的連續(xù)帶中表達。此外，在ACP中也證實了一種內在的PD-1表達，該PD-1被提議組成一個致癌干細胞樣群體。這些研究結果表明，用抗PD-1 (納武單抗nivolumab, 派姆單抗pembrolizumab)和抗PD-L1 (阿特珠單抗atezolizumab, avelumab,德瓦魯單抗 durvalumab, dostarlimab)靶向CP兩種亞型的PD-L1和/或PD-1可能是一種有吸引力的有效治療策略(表2)。
乳頭狀型顱咽管瘤
乳頭狀型顱咽管瘤（PCP）是一種幾乎只在成人中發(fā)現(xiàn)的腫瘤，盡管一些病例在兒童中也有例外報道。PCP是迄今為止最常用靶向藥物治療的一種組織學類型，因此，它也是對治療反應信息最多的一種類型。
由于它伴隨ACP發(fā)生（As it occurs with ACP）,對 PCP的治療選擇是安全的最大程度的手術切除，最大限度地減少下丘腦損傷。手術切除范圍是影響預后的最重要因素?？梢酝ㄟ^全切除或在其他情況下，次全切除術后再進行放射治療來實現(xiàn)最大程度的手術切除。
考慮到PCP與BRAF基因激活突變的關聯(lián)，似乎可以合理地認為，使用BRAF抑制劑治療PCP患者可能是一種合適的靶向治療[Given the association of PCP with the activating mutation in the BRAF gene , it seems logical to think that treatment with BRAF inhibitors could constitute an appropriatetargeted therapy in patients with PCPs]。
BRAF / MEK抑制劑
BRAF基因位于7號染色體的長臂(7q34)上，編碼名為BRAF的細胞質絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（encodes a cytoplasmic serine/threonine protein kinase named BRAF.）。該蛋白是RAF激酶家族的成員，在MAPK信號通路中發(fā)揮重要作用，MAPK信號通路調節(jié)多種生理過程，包括細胞生長、分化和凋亡(圖2)。功能獲得性突變BRAFV600E使其成為一種強大的致癌基因，引起細胞增殖和存活增加，導致細胞轉化和腫瘤。2002年，BRAF基因被發(fā)現(xiàn)在一些人類癌癥中發(fā)生突變。在這方面，可以在包括黑色素瘤、結直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、卵巢漿液性腫瘤、膠質瘤、肝膽癌和毛細胞白血病（melanoma, colorectal carcinoma, papillary
thyroid carcinoma, ovarian serous tumours, gliomas,hepatobiliary carcinomas and hairy cell leukemia）的某些類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)BRAF基因的特定突變。這種突變可以增加癌細胞的生長和擴散(圖2)。
2014年，Brastianos等人發(fā)現(xiàn)大多數(shù)(>95%)的PCP的突變?yōu)锽RAFV600E 。雖然最初認為CTNNB1和BRAF突變相互排斥，且與腫瘤亞型特異性相關，但在ACPs中也有BRAFV600E突變的報道。
BRAF基因突變似乎在PCP的發(fā)生和預后中都起著重要的作用。因此，使用分子靶向治療BRAFV600E突變是PCP治療中一個有吸引力和前景的治療選擇(圖2)。
目前有幾種BRAF抑制劑，如維莫非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabafenib）、encorafenib、瑞格非尼（regorafenib）已經(jīng)成為治療某些晚期癌癥(主要是轉移性黑色素瘤和結直腸癌)的一種有希望的選擇。另一方面，BRAF抑制劑和MEK抑制劑(曲美替尼[trametinib]和考比替尼[cobimetinib])的聯(lián)合治療已被證明可以有效地延遲BRAF抑制劑單藥耐藥的發(fā)生，并提高抗腫瘤療效(圖2)。
目前，已有報道對少數(shù)復發(fā)或進展性BRAFV600E陽性PCP患者接受使用維莫非尼（vemurafenib）或達拉非尼（dabrafenib）的BRAF抑制劑單藥治療或者或聯(lián)合MEK抑制劑(達拉非尼[dabrafenib]和曲美替尼[trametinib) ])。2例患者獲得完全緩解，其余患者獲得部分緩解。此外，有人認為這種療法可能被成功地用作手術和/或放療的新輔助治療。這種治療一般耐受性良好，主要副反應為發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛、疣狀角化病、日曬敏感性和肝酶升高（fever, arthralgias, myalgias,verrucous keratosis, sun sensitivity and elevated liver enzymes.）。
最近，一項干預性臨床試驗(ClinicalTrials.gov識別符(NCT編號):NCT03224767)評估對在活檢中證實的BRAFV600E突變PCPs采用BRAF抑制劑(維莫非尼vemurafenib)和MEK抑制劑(考比替尼cobimetinib)聯(lián)合治療的療效和安全性，結果已得到報道。這項II期臨床試驗旨在評估維莫非尼和考比替尼聯(lián)合治療是否可以通過阻斷BRAFV600E突變陽性PCP患者細胞生長和增殖所需的一些酶來停止腫瘤細胞的生長。在該研究中，患者在第128天使用維莫非尼BID，第121天使用考比替尼 QD。如果沒有疾病進展或不可接受的毒性，治療每28天重復一次。主要結果為緩解率，定義為使用BRAF和MEK抑制劑治療期間獲得緩解的數(shù)量除以可評估患者總數(shù)，次要結果為無進展生存期(PFS)和總體生存期(OS)。16例患者中(56%為女性;中位年齡49.5歲;中位隨訪22個月，中位治療周期8個)至今，15例患者對治療有反應(93.75%;95% CI: 70-99.8%)，中位腫瘤減少-83%(范圍:-52%至-99%)。一名無應答患者僅接受了2天的治療，之后因毒副作用而退出治療。未達到中位PFS。12例患者發(fā)生3級毒副反應(皮疹6例)。2例患者發(fā)生4級毒性反應[高血糖(n = 1)和肌酸磷酸激酶CPK升高(n = 1)]。這些發(fā)現(xiàn)表明維莫非尼（vemurafenib） /考比替尼（ cobimetinib）在所有接受一個或多個周期治療的病人中伴隨有客觀反應，表明使用BRAF / MEK抑制劑聯(lián)合治療可能是以前未經(jīng)治療的PCP的有力的治療工具，需要在更大規(guī)模的研究作進一步評估。目前，這項研究的第二部分（a second arm of this study）正在招募既往放療后的進展性PCP患者。
靶向治療和顱咽管瘤:如何和何時
目前，針對CP的靶向治療類型和使用時間主要取決于疾病的組織學類型和階段。目前還沒有一種藥物被批準作為CP的系統(tǒng)性靶向治療藥物，對其的使用只在同情使用或臨床試驗的基礎上進行（compassionate use basis or in clinical trials.）。在ACP患者中，有多種潛在的靶向藥物未來可能對這些患者起治療作用(表2;圖3);然而，迄今為止的證據(jù)很少。這與對BRAFV600E突變的PCP 患者所使用的在孤立的臨床病例和在最近報告的臨床試驗中已被證明是有效和安全的BRAF抑制劑單藥治療或結合MEK抑制劑(圖2和圖3)的靶向治療不同。對于伴有或不伴有輔助放療的第一次手術后復發(fā)的腫瘤，再次手術或再次放療可能伴有嚴重并發(fā)癥的患者，可以考慮使用上述藥物治療。
圖2絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路。正常的MAPK通路激活(左):MAPK通路與膜受體結合后，激活Ras-Raf-Mek-ERK1/2通路，導致細胞增殖和生長，MAPK通路被多種細胞外信號激活，如細胞因子、生長因子和其他多肽。致癌BRAF信號轉導(中心):突變的BRAF蛋白在受體酪氨酸激酶配體缺失的情況下激活MAP激酶信號轉導通路。MAPK通路的抑制(右):單獨使用BRAF抑制劑或與MEK抑制劑聯(lián)合使用會伴有MAPK通路的抑制
圖3顱咽管瘤不同靶向治療可能的治療指征及在治療線中的位置
結論
最近分子病理學的研究發(fā)現(xiàn)，不同的基因改變導致不同的細胞內信號通路的激活，而對這些信號通路的抑制可能是不同靶向治療的目標，這在PCP患者中已經(jīng)開始得到證明。（Recent insights in molecular pathology have revealed different genetic alterations that result in the activation of different intracellular signaling pathways whose inhibition may be the target of different targeted therapies, as is beginning to be demonstrated in patients with PCP. ）雖然對這些患者的初步結果是有希望的，但就劑量、持續(xù)時間和使用藥物類型而言，最佳的治療方案仍是未知的。使用BRAF/ MEK抑制劑似乎尤其重要，以減少與手術和放療相關的不良影響，特別是在很少或沒有替代選擇的BRAFV600E突變復發(fā)PCP中。
未來，通過對血清和/或腦脊液腫瘤標志物的分析，結合磁共振成像，有可能為CP的診斷提供充分的信息，并有可能采用靶向治療作為新輔助治療。目前，對CP患者啟動靶向治療的決定始終應由多學科團隊和充分知情的患者共同決定。
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