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作為一種多因素疾病，多種危險因素可單獨或共同導(dǎo)致VTE。根據(jù)國際血栓與止血協(xié)會（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）發(fā)布的指南^［5］，目前已知的危險因素可分為強弱兩類。強危險因素：（1）持續(xù)性：活動期腫瘤、抗磷脂綜合征；（2）一過性：剖宮產(chǎn)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、因急性疾病住院、重大創(chuàng)傷或骨折、長期制動（如臥床>3 d）、手術(shù)時間>30 min。弱危險因素：（1）持續(xù)性：慢性感染性疾病、肥胖、有VTE家族史、起搏器植入；（2）一過性：肥胖、短暫制動（<5 h）、感染、小型創(chuàng)傷或骨折、使用雌激素治療、起搏器植入、孕期或產(chǎn)褥期、手術(shù)時間<30 min、中心靜脈置管等。

關(guān)于VTE發(fā)病機制，Virchow血栓形成三要素是基礎(chǔ)，即血管壁內(nèi)皮損傷、血液成分異常、血流淤滯。瘀血和血管壁損傷或功能障礙可導(dǎo)致缺氧或炎癥——這些過程會降低內(nèi)皮細胞的天然抗凝特性，從而誘發(fā)高凝狀態(tài)^［6］。靜脈內(nèi)皮細胞的激活導(dǎo)致表面黏附分子如P-選擇素和Von Willebrand因子的表達增加，促進隨后與循環(huán)白細胞、微粒子和血小板結(jié)合^［6］?；罨陌准毎磉_促凝血組織因子，進一步啟動凝血級聯(lián)的外在途徑，導(dǎo)致因子X及凝血酶激活，并最終形成由纖維蛋白、紅細胞和血小板組成的血栓^［6］。同時越來越多的證據(jù)表明，凝血和炎癥之間存在復(fù)雜的相互作用，凝血瀑布級聯(lián)激活觸發(fā)了免疫系統(tǒng)，而先天性免疫細胞在免疫血栓形成的過程中促進了血栓的形成^{［2，7］}。

1. 疑似PTE患者的最佳診斷策略：目前對于疑似PTE患者的最佳診斷策略仍存在爭議，傳統(tǒng)的D-二聚體檢測特異性低，而大量使用計算機斷層掃描肺動脈造影（CTPA）又會增加患者輻射暴露及醫(yī)療成本。近年來研究人員開發(fā)了多種疑似PE患者的排除方法，主要包括：（1）肺栓塞排除標準（pulmonary embolism rule-out criteria，PERC）：不滿足以下全部條件可排除PTE風(fēng)險：年齡50歲以上、脈搏率≥100/min，動脈血氧飽和度<95%，單側(cè)腿部腫脹、咯血、近期創(chuàng)傷或手術(shù)，既往PE或深靜脈血栓史以及外源性雌激素的使用；（2）年齡調(diào)整的D-二聚體診斷策略：50歲以上人群，D-二聚體閾值為年齡×10 ng/ml；（3）可疑肺栓塞簡化診斷方法（simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism，YEARS規(guī)則）：主要包括3個標準：肺栓塞診斷可能性大、DVT的臨床征象及咯血，如果3條標準均無，D-二聚體低于1 000 μg/L可排除；滿足1條以上者，D-二聚體低于500 ng/ml可排除PTE。

整群隨機、交叉、非劣效性的前瞻性研究結(jié)果表明，YEARS、PERC和年齡調(diào)整的D-二聚體診斷閾值相結(jié)合的策略安全，對法國和西班牙的18個急診科1 271例（86%）患者進行分析的結(jié)果提示，在疑似PE的急診患者中，與PERC聯(lián)合D-二聚體指標診斷方案相比，添加YEARS規(guī)則未顯著降低后續(xù)血栓事件風(fēng)險^［8］。

未來還需在更多人群中進行預(yù)測模型研究，如需住院治療的高風(fēng)險人群，并將主觀評估的項目與醫(yī)院電子信息系統(tǒng)相結(jié)合，智能化改進復(fù)雜模型，以提出能為實際所用的排除疑診PTE患者的標準，降低CTPA使用率。

2. 慢阻肺急性加重患者肺栓塞發(fā)生率及診治策略：慢阻肺是PTE發(fā)生的獨立危險因素之一，慢阻肺急性加重患者并發(fā)急性PTE事件的比例明顯升高，并且PTE與慢阻肺急性加重有相似的臨床癥狀，難以區(qū)分，導(dǎo)致不能及時識別PTE并治療，預(yù)后較差。

西班牙的研究團隊進行了一項多中心、隨機臨床試驗^［9］，納入746例因慢阻肺急性加重而需要住院的患者，干預(yù)組接受常規(guī)治療及積極的PTE診斷策略（先行D-二聚體檢測，若陽性再行CTPA檢查），若診斷PTE則根據(jù)指南接受相應(yīng)抗凝治療；對照組僅接受常規(guī)治療。研究的主要結(jié)局為非致命性癥狀性VTE、慢阻肺再入院或隨機分組后90 d內(nèi)死亡，干預(yù)組主要結(jié)局發(fā)生率為29.7%，對照組為29.2%，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即積極的PTE診斷策略并未降低結(jié)局事件發(fā)生的概率。

這項研究結(jié)果提示^［9］，在臨床實踐中，對于AECOPD患者給予常規(guī)護理為主的治療策略即可，無需進行過度的PTE診斷檢查及治療。而由于該研究入組AECOPD患者出現(xiàn)PTE的頻率低于預(yù)期，并且新發(fā)或復(fù)發(fā)的VTE或全因死亡率并無有利差異^［9］，故還需更大的樣本量繼續(xù)開展研究。未來可探究AECOPD患者發(fā)生PTE的發(fā)病率及危險因素，以及如何更好地在AECOPD患者中篩查PTE并給予相應(yīng)的抗凝治療。

注冊登記是真實世界研究的重要方法。中國肺血栓栓塞癥注冊登記研究（China pulmonary thromboembolism registry study，CURES）數(shù)據(jù)于2021年10月在歐洲呼吸病雜志（European respiratory journal，ERJ）發(fā)表。CURES研究將急性PTE患者根據(jù)血流動力學(xué)狀態(tài)、sPESI評分進行危險分層，首次系統(tǒng)、全面地分析了不同初始治療方案和住院期間病死率的變化趨勢^［4］，報道了在真實世界的臨床環(huán)境下中國急性PE住院患者的危險分層和臨床診療現(xiàn)狀。

在7 438例急性PTE住院患者中，高危（血流動力學(xué)障礙）、中危（sPESI≥1分）、低危（sPESI=0分）患者所占的比例分別為4.2%、67.1%和28.7%。CTPA為常用的診斷方式（87.6%），抗凝為常用的初始治療手段（83.7%）。2009至2015年，經(jīng)年齡和性別調(diào)整后，住院期間全因死亡率呈顯著下降趨勢（由3.1%降至1.3%）；接受初始溶栓治療的患者比例也顯著下降（由14.8%降至5.0%）。住院期間病死率的下降與初始治療方案的變化趨勢一致，提示根據(jù)危險分層選擇治療策略的重要意義。CURES研究還揭示了與急性PE患者住院期間全因死亡相關(guān)的危險因素，包括高齡、合并腫瘤、心血管和呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能不全等。對血流動力學(xué)障礙和血流動力學(xué)穩(wěn)定患者的病死率及相關(guān)危險因素進行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者住院期間全因死亡相關(guān)的危險因素均包括惡性腫瘤、高齡和腎功能不全。

本研究結(jié)果與歐洲和北美國家近期發(fā)表的研究數(shù)據(jù)接近，強調(diào)了規(guī)范的患者管理的重要性，填補了全球PTE領(lǐng)域中國乃至亞洲數(shù)據(jù)的空白。作為一項持續(xù)進行中的注冊登記研究，未來還將針對不同危險分層患者的長期預(yù)后、不同亞組患者人群的臨床特征、診療和預(yù)后等做進一步的分析。CURES研究提示高危PTE的住院病死率仍很高，如何更好地管理高危急性PTE患者仍然是全球肺栓塞領(lǐng)域研究的重點之一。

在將近一個世紀的時間里，抗凝藥物從早期的普通肝素、華法林、低分子肝素、磺達肝癸鈉等，到近期的利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯等，選擇性越來越強，有效性和安全性及方便程度也越來越高^［10］。近年來，新型凝血因子XI抑制劑以其更高的選擇性及安全性成為研究熱點。

作為一種新型的FXI單克隆抗體，Abelacimab可結(jié)合FXI的催化結(jié)構(gòu)域并將其鎖定在酶原構(gòu)象中，從而阻止其通過FXIIa或凝血酶被激活。Verhamme等^［11］研究了Abelacimab對于首次接受單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者的抗凝效果及安全性。結(jié)果表明，對于預(yù)防術(shù)后VTE，與每日皮下注射40 mg依諾肝素相比，3種Abelacimab給藥方案（30、75、150 mg單次靜脈注射）均達到非劣性檢驗標準。給予單次75或150 mg Abelacimab及40 mg依諾肝素治療后，VTE發(fā)生率分別為5%、4%、22%。在安全性上，所有試驗組的出血發(fā)生率均較低，使用Abelacimab患者的輸血頻率和術(shù)后血紅蛋白水平與依諾肝素組相似^［11］。

Milvexian是另一種新型FXIa小分子抑制劑，通過可逆性抑制FXI的活化位點發(fā)揮作用。Weitz等^［12］針對Milvexian進行了Ⅱ期臨床研究，仍納入接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Milvexian每日劑量為100 mg或更大時，VTE的發(fā)生率明顯低于40 mg依諾肝素，同時出血風(fēng)險沒有差異^［12］。

以上研究表明，F(xiàn)XI抑制劑是極富潛力的抗凝藥物，在有效抗凝同時具有較低的出血風(fēng)險。FXI抑制劑可能具有更為廣泛的應(yīng)用空間，但仍然需要更多的研究進一步驗證其有效性與安全性。

1. 不同嚴重程度COVID-19患者的抗凝治療效果：COVID-19住院患者常出現(xiàn)大血管和微血管血栓形成及炎癥反應(yīng)，通常與不良臨床結(jié)局相關(guān)，然而為了改善患者結(jié)局而應(yīng)用治療劑量肝素的安全性和效果尚不明確。2021年8月，一系列關(guān)于COVID-19住院患者肝素抗凝治療的大型臨床研究結(jié)果發(fā)表，為此項空缺提供了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)^{［13, 14］}。該研究中將重癥患者定義為需接受ICU級別的呼吸或心血管器官支持（包括通過高流量鼻導(dǎo)管吸氧、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通 氣、體外生命支持或血管活性藥物的使用）；中度疾病嚴重程度被定義為因COVID-19住院而不需要ICU級別的照護，并根據(jù)基線D-二聚體水平進一步分為三組：高D-二聚體水平（根據(jù)當?shù)貙嶒炇覙藴?，≥正常范圍上限?倍［ULN］）；低D-二聚體水平（<2倍ULN）；未知D-二聚體水平?；颊弑浑S機分配接受治療劑量的抗凝（使用普通肝素或低分子肝素），或接受常規(guī)抗凝藥物預(yù)防血栓。研究發(fā)現(xiàn)，對于重癥COVID-19患者，接受治療劑量抗凝并未增加出院前的存活概率或無需心血管或呼吸臟器支持的天數(shù)，并且有95%的概率不如常規(guī)的藥物血栓預(yù)防措施。治療劑量的抗凝藥物導(dǎo)致出院時的生存概率比常規(guī)藥物的血栓預(yù)防療法低89%。出血并發(fā)癥在兩個干預(yù)組中都不常見。而對于中度COVID-19患者，與常規(guī)藥物血栓預(yù)防相比，使用治療劑量肝素/低分子肝素抗凝增加了出院前的存活概率［801例（76.4%）vs. 939例（80.2%）］，并減少了21 d時對ICU級器官支持的需求（中位校正優(yōu)勢比，1.27；95%CI：1.03~1.58）。無論患者的基線D-二聚體水平如何，治療劑量的抗凝都是有益的，且高D-二聚體組的絕對治療效益比低D-二聚體組更明顯。但治療劑量肝素/低分子肝素抗凝組更常發(fā)生大出血（1.9% vs.0.9%）。

在Sholzberg等^［15］進行的另一項RAPID（rapid response to the COVID-19 pandemic trial）研究中，對于 D-二聚體水平升高的中度COVID-19住院患者，與常規(guī)預(yù)防劑量肝素相比，給予治療劑量肝素并未顯著降低死亡事件、使用侵入性或非侵入性機械通氣以及需ICU級別治療的概率，但是可以明顯降低大出血事件發(fā)生率^［15］。

綜上，抗凝對COVID-19患者臨床結(jié)果的凈影響可能取決于起病時間與病程的關(guān)系，并可能根據(jù)開始治療時的病情嚴重程度（以及凝血或炎癥反應(yīng)程度）變化。對于重癥COVID-19患者，治療劑量抗凝治療可能為時已晚，無法改變既定的疾病過程，故對血栓的預(yù)防效果并不優(yōu)于常規(guī)藥物預(yù)防；而對于非重癥COVID-19患者，早期應(yīng)用肝素/低分子肝素抗凝治療可能通過有效的抗血栓、抗炎及潛在的抗病毒機制來控制疾病進展，改善臨床結(jié)局。在當前缺乏有效治療藥物的情況下，為COVID-19患者的有效救治提供了有價值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具有重要的潛在應(yīng)用前景，然而對于重癥COVID-19患者，仍需進一步的大型臨床研究提供證據(jù)。

2. COVID-19患者抗凝治療中的肝素抵抗問題：由于幾乎所有的重癥及危重癥COVID-19患者都會出現(xiàn)顯著的炎癥反應(yīng)及凝血功能紊亂^［16］，部分患者在疾病進程中還會突然惡化甚至猝死^［17］，故對于COVID-19凝血病的機制、早期識別、診斷及治療仍需進一步的研究。

對于重癥COVID-19患者，盡管使用了足夠劑量的肝素，仍無法達到預(yù)期的抗凝水平，仍然存在比較高的血栓栓塞風(fēng)險，這種現(xiàn)象被稱為“肝素抵抗”，最早在接受心臟外科手術(shù)使用體外循環(huán)的患者中觀察到^［18］，可導(dǎo)致臨床不得不增加肝素/低分子肝素給藥劑量以實現(xiàn)預(yù)期抗凝效果，但增加出血風(fēng)險^［19］。

真正意義的“肝素抵抗”多與抗凝血酶（AT）缺陷相關(guān)^［20］，也包括在生理應(yīng)激或血栓高負荷情況下的肝素清除增加或與蛋白大量結(jié)合。對于這些患者，需持續(xù)監(jiān)測并調(diào)整劑量，以確保患者有效抗凝。而假性肝素抵抗多見于急性或嚴重炎性疾病患者^［21］，由于血漿FⅧ^［22］、纖維蛋白原、血管性血友病因子等可與肝素非特異性結(jié)合的物質(zhì)水平升高，進而影響APTT，產(chǎn)生類似肝素抵抗的現(xiàn)象（這是試驗現(xiàn)象，不是UFH的抗凝活性降低），常誤導(dǎo)臨床實施過度抗凝。因此這些患者應(yīng)監(jiān)測anti-FⅩa^［19］。積極糾正此類患者潛在的“肝素抵抗”誘因可能降低肝素用量。

如果懷疑存在肝素抵抗，可以進行anti-FⅩa檢測以評估血漿肝素水平。如果anti-FⅩa水平較低，則應(yīng)增加UFH的劑量，以達到0.3~0.7 IU/ml的標準目標水平。在COVID-19患者及其他急性感染患者中，anti-FⅩa水平可能更準確地反映UFH活性，特別是對于那些有明顯炎癥和纖維蛋白原及因子Ⅷ水平升高的患者，以及由于存在抗磷脂抗體而導(dǎo)致基線APTT升高的患者，或那些發(fā)生DIC的患者。故應(yīng)結(jié)合APTT及anti-FⅩa的結(jié)果，綜合評估患者對UFH的臨床反應(yīng)以確認循環(huán)血中肝素水平^［19］。

3.COVID-19疫苗相關(guān)血栓形成：COVID-19疫苗的有效性毋庸置疑，但其潛在的風(fēng)險和并發(fā)癥也值得關(guān)注。在挪威13萬余名疫苗接種者中，有5例發(fā)生靜脈血栓事件，考慮為一種罕見的疫苗誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥^［23］。目前有幾種疫苗已經(jīng)在歐盟獲得許可和使用，由于阿斯利康COVID-19疫苗接種后出現(xiàn)的少見部位血栓形成情況，國際血栓領(lǐng)域?qū)＜议_始關(guān)注這一并發(fā)癥的識別、診斷和臨床處理策略。

COVID-19疫苗接種相關(guān)血栓形成與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）有共同的病理生理特征，被稱為疫苗誘導(dǎo)的促血栓形成免疫性血小板減少癥（Vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia，VIPIT），目前認為與疫苗接種后免疫反應(yīng)導(dǎo)致的血小板抗體生成相關(guān)^［24］。

如果患者確診（自身免疫性）HIT、VIPIT或嚴重血栓形成（靜脈竇/腦靜脈或內(nèi)臟靜脈血栓形成），病理性的血栓前狀態(tài)很可能可以通過靜脈注射高劑量的免疫球蛋白（丙種球蛋白）被中斷：例如每日輸注1 g/kg體重，連續(xù)2 d，同時輔以常規(guī)抗凝治療。如果不能明確血小板減少的原因，建議首選非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班等^［25］。由于HIT與阿斯利康COVID-19疫苗接種后的特異性免疫應(yīng)答有關(guān)，不建議使用低分子肝素或磺達肝癸鈉用于藥物預(yù)防，尚不能排除此類胃腸外抗凝加速血小板活化抗體生成的可能。除常規(guī)預(yù)防措施外，預(yù)防劑量的新型口服抗凝藥如10 mg利伐沙班，1次/d，或2.5 mg阿哌沙班2次/d，或可作為超適應(yīng)證使用^［25］。

隨著科學(xué)發(fā)展，人們對疾病的認知和認識也在不斷深入，新冠疫苗導(dǎo)致血栓形成的原因逐漸明晰，以上研究的系列成果將有助于該疫苗在全球推廣和開發(fā)，并有效控制和治療不良反應(yīng)的發(fā)生。

近年來，在全球VTE領(lǐng)域眾多學(xué)者的共同努力下，VTE的預(yù)防、肺栓塞的診治及規(guī)范管理等方面都有了顯著的進步，急性PTE的病死率顯著下降，患者預(yù)后明顯改善。但是，在VTE領(lǐng)域還有諸多懸而未決的問題：適合于中國人群的VTE風(fēng)險評估模型，以及精準醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的VTE風(fēng)險評估與預(yù)防策略有待深入研究；適合于中國人群的急性PTE的排除診斷預(yù)測模型，以及有效經(jīng)濟的影像診斷策略有待探討；藥物基因組指導(dǎo)下的精確抗凝治療新策略、新型抗凝靶點的探索及新藥研發(fā)等方面都需要進一步加強；急性重癥PTE的救治策略、溶栓治療與介入治療在急性PTE治療中的作用、急性與慢性PTE，以及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床甄別與系統(tǒng)化管理等系列問題都值得進一步探究。國內(nèi)VTE領(lǐng)域的專家應(yīng)該充分發(fā)揮我們的臨床資源優(yōu)勢，緊跟國際前沿，探索我國VTE預(yù)防、診斷與治療的適宜策略。

參考文獻（略）