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晚期食管癌2021 CSCO指南更新部分是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授進(jìn)行闡述。

基于keynote-590研究，checkmate-649研究，ESCORT-1研究以及卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+化療的研究結(jié)果，K藥聯(lián)合化療，O藥聯(lián)合化療以及卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療分別獲批晚期食管癌一線治療的II級(jí)推薦。

近20年來(lái)，晚期食管鱗癌的一線治療一直未有突破：患者常規(guī)接受順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間約4～6個(gè)月，中位生存時(shí)間仍約10個(gè)月左右，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足目前的臨床需求。

Keynote-590研究是一項(xiàng)探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、III期臨床研究，共納入749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中食管鱗癌548例。亞洲區(qū)域患者均在52.4%～52.5%左右，鱗癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。結(jié)果顯示：在總體人群中，K藥聯(lián)合化療組的生存時(shí)間明顯優(yōu)于化療組（中位生存時(shí)間mOS：12.4月 vs 9.8月；P < 0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。進(jìn)一步分析CPS≥10的患者中，K藥聯(lián)合化療組的生存優(yōu)勢(shì)更加顯著（13.5月 vs 9.4月；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）。在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鱗癌人群均達(dá)到研究終點(diǎn)，即在三個(gè)人群中，P+C組的PFS都顯著優(yōu)于C組。

基于此，本次CSCO指南將K藥聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+順鉑方案列入PD-L1≥10%晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦

CheckMate-649研究是迄今為止在胃癌與食管腺癌領(lǐng)域開(kāi)展的規(guī)模最大的隨機(jī)對(duì)照、全球III期臨床研究，該研究旨在評(píng)估與單獨(dú)化療相比，O藥聯(lián)合化療一線治療既往未接受過(guò)治療的HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌或食管腺癌患者的療效。去年8月，CheckMate-649研究顯示OS與PFS達(dá)到雙終點(diǎn)，所以NCCN2021最新胃癌指南推薦了納武利尤單抗聯(lián)合化療用于不可手術(shù)局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃癌患者一線治療?；诖?，納武利尤單抗成為首個(gè)與化療聯(lián)合一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌或食管腺癌的PFS和OS優(yōu)于化療的PD-1單抗，而且O藥聯(lián)合化療未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)，本次CSCO指南將O藥聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+奧沙利鉑方案列入PD-L1≥5%晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦！

去年底，恒瑞醫(yī)藥宣布卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑（TP方案）用于晚期食管癌一線治療的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究（ESCORT-1st）主要研究終點(diǎn)結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療較化療可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。相關(guān)研究結(jié)果或?qū)⒃诮衲甑膰?guó)際大會(huì)上公布。本次CSCO指南將卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案列入晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦！

食管癌的一線治療還增加了2個(gè)III級(jí)推薦，分別是卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑。

中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授團(tuán)隊(duì)探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療用于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效，結(jié)果顯示，該方案的有效率ORR高達(dá)80%，DCR達(dá)96.7%，且不良反應(yīng)可控，中位PFS和中位OS分別為6.85個(gè)月和19.43個(gè)月?；诒狙芯康慕Y(jié)果，CSCO食管癌專家委員會(huì)將卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑作為晚期食管鱗癌患者一線治療的III級(jí)推薦！

相對(duì)于紫杉醇聯(lián)合順鉑，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑作為食管鱗癌一線治療具有更高的客觀緩解率和疾病控制率，無(wú)進(jìn)展生存期顯著提高，總生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)，安全性方面，嚴(yán)重神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和肌痛發(fā)生率更低。基本本研究的結(jié)果，本次CSCO指南將白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑作為晚期食管鱗癌患者一線治療的III級(jí)推薦。

• 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案列入III級(jí)專家推薦

• 白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥方案列入III級(jí)專家推薦

免疫單藥無(wú)論是“O藥”、“K藥”還是卡瑞利珠單抗，都在大樣本的III期研究中戰(zhàn)勝了二線的單藥化療，揭開(kāi)了食管癌免疫治療的新篇章。免疫單藥的有效率僅在20%左右。所以開(kāi)展了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合治療方案用于晚期二線食管癌的II 期單臂探索性研究。數(shù)據(jù)顯示，ORR為43.3%，DCR率達(dá)到了93.3%，所以該方案寫(xiě)進(jìn)晚期食管癌二線治療的III級(jí)推薦！此外白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥二線治療晚期食管癌，在30例可進(jìn)行療效分析的患者，發(fā)現(xiàn)中位PFS為4.1個(gè)月，ORR為33.3%，DCR為93.3%。所以白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥寫(xiě)進(jìn)晚期食管癌二線治療的III級(jí)推薦！

最后黃教授做了總結(jié)和展望：免疫治療在晚期食管癌從后線到二線、一線不斷推進(jìn)，此外還有更多晚期一線的III期臨床研究在進(jìn)行，所以食管癌免疫治療也會(huì)迎來(lái)百花齊放的盛景。免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合抗血管生成物、聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者TKI等都在研，所以尋找更好的生物標(biāo)記物如MSI、突變負(fù)荷以及PD-L1表達(dá)等也是未來(lái)的發(fā)展方向。

中山大學(xué)腫瘤防治中心的王鳳華教授進(jìn)行了2021版CSCO轉(zhuǎn)移性胃癌診療指南的更新。2021年更新要點(diǎn)如下：

• HER2陰性：納武利尤單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/XELOX）一線治療PD-L1≥5%的晚期胃癌患者，I級(jí)推薦（Ia類證據(jù)）

• HER2陰性：帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1≥1%的晚期胃癌患者，III級(jí)推薦（Ib類證據(jù)）

• HER2陽(yáng)性：增加HER2生物類似物以及ADC類藥物的闡述

基于CheckMate-649研究中國(guó)亞組隊(duì)列數(shù)據(jù)，2021 AACR公布的數(shù)據(jù)顯示，在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1及ITT患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療的OS、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）均顯著優(yōu)于化療。在PD-L1 CPS≥5人群中，納武利尤單抗+化療組和化療組的中位OS分別為15.5個(gè)月和9.6個(gè)月（HR=0.54）；兩組的中位PFS分別為8.5個(gè)月和4.3個(gè)月（HR=0.52）；兩組的ORR分別為68%和48%。所以去年NCCN指南將O藥聯(lián)合化療作為PD-L1 ≥5% HER2陰性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療的II級(jí)推薦。本次2021CSCO胃癌指南將O藥聯(lián)合化療用于PD-L1 ≥5% HER2陰性轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療的I級(jí)推薦。

此外，王教授還提及了TTRACTION-04研究中納武利尤單抗+化療組和化療組的中位PFS分別為10.45個(gè)月和8.34個(gè)月（HR=0.68，P=0.0007）；兩組的中位OS結(jié)果類似的原因可能是受后續(xù)治療的影響。

晚期胃癌的二線治療增加了：針對(duì)“MSI-H人群，行帕博利珠單抗單藥推薦”（2A類證據(jù)，III級(jí)推薦）

本次增加是基于2020 ASCO GI公布了一項(xiàng)帕博利珠單抗對(duì)比化療在MSI-H晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的綜合分析（KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062）。結(jié)果顯示，在MSI-H患者中，與化療相比，帕博利珠單抗的OS和PFS更優(yōu)；帕博利珠單抗組的ORR更高，一線、二線、三線治療的ORR分別為57.1%、46.7%、57.1%；MSI-H狀態(tài)可作為預(yù)測(cè)帕博利珠單抗療效的生物標(biāo)志物。

從2018年免疫進(jìn)入胃癌三線治療III級(jí)，到2019年免疫單線治療的推薦級(jí)別為II級(jí)，再到2020年，O藥作為三線治療的I級(jí)推薦，最后到2021年首次寫(xiě)入一線治療且推薦級(jí)別為I級(jí)推薦。我們看到胃癌免疫治療的推薦等級(jí)不斷前移，改變了胃癌的治療布局。

針對(duì)HER2陽(yáng)性的晚期胃癌，今年CSCO指南也在注釋增加：抗HER2生物類似藥的描述、ADC類藥物的闡述。

2020年，漢曲優(yōu)同時(shí)在中國(guó)獲得轉(zhuǎn)移性乳腺癌、早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌三個(gè)適應(yīng)證。這為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者帶來(lái)更多的治療選擇。

NCCN、ESMO指南均支持生物類似藥曲妥珠單抗的合理替代。2020年《中國(guó)生物類似藥專家共識(shí)》也認(rèn)可生物類似藥的臨床替代。盡管生物類似藥在研發(fā)階段只在一個(gè)適應(yīng)證開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，根據(jù)“適應(yīng)證外推”原則，可獲得參照藥的其他所有具有相同作用機(jī)制的適應(yīng)證。

針對(duì)HER2靶點(diǎn)的ADC藥物是目前的研究熱點(diǎn)，研究結(jié)果值得關(guān)注。

DESTINY-Gastric01研究是一項(xiàng)多中心、II期開(kāi)放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估DS-8201對(duì)比化療用于至少經(jīng)兩種治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，DS-8201組患者的ORR明顯更高，兩組分別為51%和14%（P＜0.001）。DS-8201組和化療組分別有超過(guò)80%和約一半的患者腫瘤縮小，兩組的中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為11.3個(gè)月和3.9個(gè)月，兩組的疾病控制率（DCR）分別為86%和62%，兩組的中位OS分別為12.5個(gè)月和8.4個(gè)月（P= 0.01）。

緯迪西妥單抗(Disitamab vedotin，RC48)是我國(guó)第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的抗HER2 ADC藥物，RC-C008研究是一項(xiàng)針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者有效性和安全性的單臂、開(kāi)放、多中心Ⅱ期臨床研究，也是中國(guó)第一個(gè)針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)胃癌的ADC藥物在三線治療的單組開(kāi)放的臨床研究。結(jié)果顯示，RC48的ORR為24.4%，DCR為41.7%，亞組分析顯示，RC48治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的ORR為27%。并且，該研究納入了HER2低表達(dá)的患者，進(jìn)一步擴(kuò)大了目標(biāo)患者人群。

最后借王教授PPT進(jìn)行總結(jié)

最后浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院袁瑛教授進(jìn)行了 CSCO結(jié)直腸癌診療指南2021版更新解讀，但限于篇幅原因，明天分享，請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注找藥寶典公眾號(hào)！