春風(fēng)撫三月，萬(wàn)物生光輝。2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南大會(huì)于4月23日-24日在北京以線上線下相結(jié)合的方式召開。大會(huì)上，中山大學(xué)腫瘤防治中心的楊弘教授解讀了《2021版CSCO食管癌診療指南》（以下簡(jiǎn)稱“2021版指南”）的局部晚期食管癌治療部分的更新內(nèi)容；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授解讀了2021版指南晚期食管癌治療部分的更新內(nèi)容。2021版指南中主要對(duì)治療原則部分進(jìn)行了更新，涉及以下幾個(gè)方面：可切除食管癌的治療、術(shù)后輔助治療、不可切除局部晚期食管癌的治療、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管癌的治療原則診。
去年CSCO專家委員會(huì)基于CROSS-2012和NEOCRTEC5010兩項(xiàng)研究，推薦對(duì)于局部晚期可切除的食管癌患者一線治療采用術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式。今年CSCO專家委員會(huì)在此基礎(chǔ)上對(duì)于cT1b-cT2 N+ or cT3-cT4a , any N（胸段食管癌）新輔助同步放化療+食管癌切除術(shù)的推薦添加了“順鉑+替吉奧”、“紫杉醇+順鉑”等NCRT同期化療方案。對(duì)于老年患者建議使用卡培他濱或者替吉奧的單藥化療方案。
表1.添加NCRT同期化療方案（TC/NP/PE）
關(guān)于免疫治療在新輔助治療階段的探索，CSCO專委會(huì)基于PALACE-1的Ib期單臂臨床試驗(yàn)（術(shù)前帕博利珠單抗聯(lián)合放化療+手術(shù)）和NICE的II期臨床試驗(yàn)（術(shù)前卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+手術(shù)）兩項(xiàng)研究的初步療效，在2021版指南中對(duì)新輔助免疫治療增加了注釋m：
●對(duì)于外科評(píng)估可切除的局部進(jìn)展期食管癌，圍術(shù)期免疫治療尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此推薦在臨床研究范疇內(nèi)開展
●食管癌術(shù)前新輔助免疫治療推薦與放化療或化療的聯(lián)合模式，周期數(shù)2-4周期。
今年免疫治療在食管癌術(shù)后輔助治療中獲得重大突破，CSCO指南基于CheckMate 577的III期研究結(jié)果，2021版指南更新：
●將局部晚期食管癌患者接受過(guò)新輔助治療和手術(shù)的并最終證實(shí)為非pCR患者術(shù)后可以接受免疫輔助治療（納武利尤單抗）為II級(jí)專家推薦。
表2.術(shù)后輔助治療
CheckMate 577是一項(xiàng)全球Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲研究，入組了Ⅱ/Ⅲ期EC/GEJC，腺癌或鱗癌患者。要求患者接受過(guò)新輔助放化療，并進(jìn)行了手術(shù)切除，達(dá)到R0切除，術(shù)后4~16周內(nèi)參與隨機(jī)分組，術(shù)后標(biāo)本評(píng)估患者有殘留腫瘤，≥ypT1或≥ypN1。研究共入組了794例患者，2∶1隨機(jī)分配接受納武利尤單抗 240mg Q2W×16周，之后為480mg Q4W治療，或安慰劑治療，總計(jì)治療時(shí)長(zhǎng)為1年。主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS）。入組人群包括歐洲（38%）、美國(guó)和加拿大（32%）、亞洲（13%）和世界其他地區(qū)（16%）。接受納武利尤單抗治療的患者，89%的患者相對(duì)劑量強(qiáng)度≥90%。
主要終點(diǎn)分析顯示，納武利尤單抗對(duì)比安慰劑組顯著延長(zhǎng)DFS，降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組的中位DFS分別為22.4個(gè)月 vs 11.0個(gè)月（HR 0.69，95% CI：0.56~0.86；P=0.0003）。亞組分析顯示，在預(yù)先設(shè)定的亞組中，所有亞組患者觀察到一致的DFS獲益。
安全性分析顯示，納武利尤單抗輔助治療的總體安全性較好。納武利尤單抗對(duì)比安慰劑組，任意級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為71% vs 46%，3~4級(jí)TRAE發(fā)生率分別為13% vs 6%；嚴(yán)重TRAE發(fā)生率分別為8% vs 3%。發(fā)生率≥10%的TRAE主要包括疲勞、腹瀉、瘙癢和皮疹?？傮w而言，納武利尤單抗的耐受性較好。免疫相關(guān)TRAE分析發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗輔助治療的TRAE主要包括內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、胃腸道毒性、肝臟毒性等。大多數(shù)的選擇性TRAE為1~2級(jí)，3~4級(jí)選擇性TRAE的發(fā)生率≤1%。納武利尤單抗組最常見的3~4級(jí)選擇性TRAE包括肺炎 （n = 4）和皮疹（n = 4），發(fā)生率均為0.8%；與之相比，安慰劑組發(fā)生率均為0.4%。
同時(shí)CSCO專委會(huì)在2021版指南中進(jìn)一步規(guī)范了淋巴結(jié)清掃術(shù)式名稱：
●頸部無(wú)可疑腫大淋巴結(jié)，胸中下段食管癌建議行胸腹完全二野淋巴結(jié)清掃（標(biāo)準(zhǔn)胸腹二野+上縱膈，特別是雙側(cè)喉返神經(jīng)鏈淋巴結(jié)）
這部分內(nèi)容與2020版相同，但對(duì)不可切除食管癌的免疫治療探索開展較多，目前KEYNOTE-975研究和國(guó)內(nèi)III期研究Rationale-311都在入組招募中。2021版指南增加關(guān)于根治性放化療聯(lián)合免疫的注釋h：
●不可手術(shù)食管癌的同步放化療聯(lián)合免疫治療的相關(guān)研究正在進(jìn)行中，尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此推薦在臨床研究范疇內(nèi)開展
表3. 不可切除局部晚期食管癌的治療
在轉(zhuǎn)移性食管癌的治療原則一線治療部分，CSCO專委會(huì)基于KEYNOTE-590研究、CHECKMATE-649和ESCORT-1研究的研究結(jié)果，在2021版指南做出以下更新：
●帕博利珠單抗+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）+順鉑方案列入CPS≥10晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦
●納武利尤單抗+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）+奧沙利鉑列入CPS≥5晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦
●白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑列入Ⅲ級(jí)推薦
●卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑列入III級(jí)推薦
表4. 轉(zhuǎn)移性食管癌的治療原則一線更新
KEYNOTE-590研究是一項(xiàng)探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、III期臨床研究，共納入749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中食管鱗癌548例。亞洲區(qū)域患者均在52.4%～52.5%左右，鱗癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。結(jié)果顯示：在總體人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的生存期明顯優(yōu)于化療組（中位生存期mOS：12.4月 vs 9.8月；P < 0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。進(jìn)一步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的生存優(yōu)勢(shì)顯著（13.5月 vs 9.4月；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）。在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鱗癌人群均達(dá)到研究終點(diǎn)，即在三個(gè)人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS都顯著優(yōu)于化療組。基于此，本次CSCO指南將K藥聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+順鉑方案列入PD-L1≥10%晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦。
CheckMate-649是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究，旨在評(píng)估與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于治療既往未接受過(guò)治療的HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部癌或食管腺癌患者的療效。主要終點(diǎn)為OS和PFS。研究結(jié)果顯示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位OS為14.4個(gè)月，顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組的11.1個(gè)月；與單獨(dú)化療組相比，納武尤利單抗聯(lián)合化療組患者可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)29%；納武利尤單抗聯(lián)合化療組12個(gè)月生存率為57%，單獨(dú)化療組為46%。PD-L1 CPS≥5患者OS在PD-L1 CPS≥1和全人群中，與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗+化療的OS同樣更優(yōu)。且與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗+化療的客觀緩解率（ORR）更高，應(yīng)答更持久。PD-L1 CPS ≥ 1和全人群中OS在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，腫瘤表達(dá)PD-L1 CPS≥5的患者中，納武尤利單抗+化療PFS顯著高于化療（7.7 vs 6.0個(gè)月），降低32%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。在PD-L1 CPS≥1和全部隨機(jī)化患者中，納武尤利單抗+ 化療的PFS同樣優(yōu)于對(duì)照組（CPS≥1：7.5 vs 6.9個(gè)月；全部隨機(jī)化患者：7.7 vs 6.9個(gè)月）。PD-L1 CPS≥5、≥1和全人群PFS安全性方面，兩組最常見任意級(jí)別與治療相關(guān)不良事件（TRAEs）(≥25%)均為惡心、腹瀉和外周神經(jīng)病變，兩組中腫瘤表達(dá)PD-L1 CPS≥5患者的TRAEs發(fā)生率與全部治療的患者保持一致。納武利尤單抗聯(lián)合化療的安全特性與既往研究一致，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。本次CSCO指南將O藥聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU或卡培他濱）+奧沙利鉑方案列入PD-L1≥5%晚期食管癌患者一線治療的II級(jí)推薦！
黃鏡教授團(tuán)隊(duì)探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療用于不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效，結(jié)果顯示，該方案的有效率ORR高達(dá)80%，DCR達(dá)96.7%，且不良反應(yīng)可控，中位PFS和中位OS分別為6.85個(gè)月和19.43個(gè)月。基于本研究的結(jié)果，CSCO專家委員會(huì)將卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑作為晚期食管鱗癌患者一線治療的III級(jí)推薦。
根據(jù)一線治療回顧性研究，相對(duì)于紫杉醇聯(lián)合順鉑，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑作為食管鱗癌一線治療具有更高的客觀緩解率和疾病控制率，無(wú)進(jìn)展生存期顯著提高，總生存有延長(zhǎng)趨勢(shì)，安全性方面，嚴(yán)重神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和肌痛發(fā)生率更低。基于該結(jié)果，本次CSCO指南將白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑作為晚期食管鱗癌患者一線治療的III級(jí)推薦。
在轉(zhuǎn)移性食管癌的治療原則二線治療部分，CSCO專委會(huì)在2021版指南做出以下更新：
●卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼方案列入III級(jí)專家推薦
●白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥方案列入III級(jí)專家推薦
更新主要基于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合治療方案用于晚期二線食管癌的II 期單臂探索性研究。數(shù)據(jù)顯示，ORR為43.3%，DCR率達(dá)到了93.3%，所以該方案列為晚期食管癌二線治療的III級(jí)推薦。
此外白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥二線治療晚期食管癌，在30例可進(jìn)行療效分析的患者，發(fā)現(xiàn)中位PFS為4.1個(gè)月，ORR為33.3%，DCR為93.3%。所以白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥列為晚期食管癌二線治療的III級(jí)推薦。
本次更新將中國(guó)研究者在食管癌領(lǐng)域的最新研究成果寫入指南，使食管癌指南充分體現(xiàn)中國(guó)特色，符合我國(guó)食管癌的治療實(shí)際，同時(shí)也涵蓋了國(guó)際研究最新結(jié)果，讓我們的食管癌治療指南與國(guó)際接軌。隨著越來(lái)越多不同治療方式探索，食管癌的治療格局早已發(fā)生翻天覆地的變化，未來(lái)免疫治療、聯(lián)合治療、如何更好篩選獲益人群以及探索分子標(biāo)志物等尚在探索的問(wèn)題必將取得更多突破，造福更多患者！
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