復發(fā)性卵巢癌的治療原則是姑息而不是治愈。生存質(zhì)量是再次治療時應該重點考慮的因素，卵巢癌對多種化療藥物敏感，即使復發(fā)后仍有多種藥物有效，二線藥物主要有拓撲替康、吉西他濱、脂質(zhì)體阿霉素等，單藥有效率多在20％左右。但部分患者在接受多種方案多程化療后仍有復發(fā)或控制不佳，并往往伴骨髓代償功能差，患者的白細胞或血小板數(shù)量已不能滿足化療要求。因此，如何選擇低毒、有效的方案，特別是骨髓抑制相對較輕的方案尤為重要。
今天就為大家介紹幾種口服的化療藥物選擇。低毒方便，供復發(fā)型體質(zhì)稍弱者考慮。
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托泊替康
托泊替康為半合成的喜樹堿衍生物, 其水溶性好, 且溶解后分子呈二聚體形式。為了找尋該藥與DNA 合成的具體位點進行了試驗。試驗發(fā)現(xiàn), 托泊替康可誘導細胞凋亡,但其作用方式并非直接插入DNA 雙鏈堿基, 而是與DNA雙鏈及拓撲異構(gòu)酶I 形成復合物, 而結(jié)合位點則為DNA 小溝的多聚dG-dC 序列。喜樹堿類雖然不直接與合成DNA 及RNA 的生物酶直接結(jié)合, 但其仍可有效且快速地抑制粒細胞核酸的合成。除此之外, 這類物質(zhì)通過與DNA 雙鏈及DNA 拓撲異構(gòu)酶結(jié)合形成復合體干擾DNA 的復制而起到促進細胞凋亡的作用。
Homesley 等首先提出周療概念, 并嘗試找到療效最佳而毒性最小的藥物劑量。該實驗采取的劑量為托泊替康1.5 mg/ m2 每周一次治療復發(fā)性及轉(zhuǎn)移性卵巢癌, 每3 周增加0.5 mg , 直至最高劑量4.5 mg/ m2 配伍脂質(zhì)體阿霉素, 起始劑量60 mg/ m2 , 每3 周增加10 mg/ m2 , 最高劑量達110 mg/m2 。觀察其血液系統(tǒng)毒性發(fā)現(xiàn), 當使用托泊替康劑量為4.0 mg/m2 , 脂質(zhì)體阿霉素100 mg/ m2 時其3 ～ 4級血液系統(tǒng)毒性最小, 與傳統(tǒng)方案相比安全性有所提高。
傳統(tǒng)的托泊替康方案治療婦科惡性腫瘤有效, 卵巢癌的有效治療劑量為1.5 mg/m2 , 給藥時間為第1 ～ 5 天, 給藥周期為21 d, 對鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌有效率為
19 %～ 33 %, 鉑類耐藥的患者為12 %～ 18% 。與之相比, Vande nput 等[在2007 年對20 例復發(fā)性卵巢癌患者進行托泊替康周療研究, 選取的患者先前已接受的化療方案各有不同, 化療藥物以卡鉑配伍紫杉醇及卡鉑單藥治療為主。其中FIGO 分期為IIIc 的患者13 例(65%), Ia 期2 例(10 %), IV 期5 例(25%), 平均給藥劑量為3.8 mg/ m2 , 平均治療時間為8.4 個月。所有患者中, 鉑類敏感的患者8例(40%), 鉑類耐藥患者12 例(60 %)。研究結(jié)果顯示,完全緩解率為5 %, 部分緩解率為5%。Le 等研究的22例復發(fā)性卵巢癌患者中, 托泊替康劑量為4.0 mg/ m2 , 結(jié)果顯示2 例(9 %) 部分緩解, 7 例(31.6%) 病情穩(wěn)定, 8 例(36 %) 出現(xiàn)疾病進展, 3 例(13.5 %) 未進行評估。
Br ow n 等 研究39 例鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌, 其在使用托泊替康前最多進行了2 種化療方案治療。在可評估的18例患者中, 4 例(10.3%) 部分緩解, 4 例(10.3 %) 病情穩(wěn)定, 21 例(53.8 %) 出現(xiàn)疾病進展。然而上述研究均未對患者的手術病理分期及手術范圍對治療效果的影響做出分析。
亦有研究使用托泊替康對復發(fā)性卵巢癌患者進行姑息性治療的研究, Bhoo la 等將托泊替康周療方案應用于復發(fā)性卵巢癌患者, 用藥劑量為3.8 mg/ m2 , 42 例患者中,35 例(83 %) 存在>2 cm 的殘留灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。該實驗中所有患者均已完成以鉑類為基礎的方案化療,44 %的患者最初即對鉑類不敏感, 或初治后病情反復, 或病情持續(xù)不能緩解, 12 %的患者先前已接受托泊替康單藥治療。結(jié)果顯示, 13 例(31 %) 部分緩解, 17 例(40%)病情穩(wěn)定, 12 例(29 %) 出現(xiàn)疾病進展。
對于繼發(fā)性鉑類耐藥的復發(fā)性卵巢上皮癌, 托泊替康周療方案同樣有效。Whitney 等[ 16] 選取復發(fā)性卵巢上皮癌患者29 例, 其原發(fā)腫瘤均屬鉑類敏感型, 并接受正規(guī)的鉑類化療, 經(jīng)婦科檢查發(fā)現(xiàn)至少>1 cm 的病灶, 或經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)有盆腔或遠處轉(zhuǎn)移, 為準確觀察托泊替康的血液系統(tǒng)毒性, 該研究對患者進入試驗時的血液系統(tǒng)抑制狀況也進行了嚴格篩選。用藥劑量方面則采用托泊替康周療方案, 4 mg/ m2 , 每7 天給藥。2 例患者病情迅速進展未完成研究, 5 例因血液系統(tǒng)毒性而延期治療, 余22 名患者中, 1例(5 %) 完全緩解, 2 例患者(9%) 部分緩解, 12 例(54.5 %) 患者平均疾病無進展時間22 周, 7 例(32%) 患者疾病進展。
Vandenput 等[ 12] 對于托泊替康周療的研究表明, 在使用托泊替康達到部分或全部緩解的患者中, 鉑類敏感的患者完全緩解率13 %, 部分緩解率13 %, 而鉑類耐藥患者則僅有8%能夠維持現(xiàn)狀, 無部分或全部緩解的患者。Saf ra 等[ 17] 在2007 年對托泊替康周療方案進行的Ⅱ 期臨床實驗中發(fā)現(xiàn), 完全緩解的患者占23.8% (95% CI :17.9～ 27.2), 部分緩解率在鉑類敏感和鉑類耐藥的患者無顯著差異, 分別為20% (95% CI :0.1 ～ 0.36) 及28.6 %(95 % CI :0.1507 ～ 0.4724)。
除Vandenput 等[ 12] 的研究療效低于傳統(tǒng)的方案外, 近年來對于托泊替康周療療效的研究效果基本相近。給藥劑量2.5 ～ 4 mg/ m2 , 完全緩解率約為3%, 部分緩解率25 %～ 31.8%, 疾病進展率30% ～ 40%。使用周療方案和傳統(tǒng)方案相比, 療效方面沒有顯著的差異。雖然很多研究都表明使用托泊替康的患者其緩解率并不十分理想, 但對于沒有更好選擇的復發(fā)性卵巢癌和難治性卵巢癌, 也不失為延長其生存時間的一種方法。
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卡培他濱
卵巢惡性腫瘤的一線化療藥物包括鉑類聯(lián)合紫杉醇，但是不良反應較多，患者耐受性差，Rothermundt等人研究卡培他濱聯(lián)合卡鉑及表柔比星( ecarbox) 化療作為第2 或第3 線治療復發(fā)性卵巢惡性腫瘤患者的第2 期臨床試驗結(jié)果:
①口服卡培他濱375 mg /m2， 21 d 為1 療程，共有3 例;
②口服卡培他濱500 mg /m2、21 d 為1 療程，共有5 例;
③口服卡培他濱625 mg /m2、21 d 為1 療程，共有1 例;
④口服卡培他濱500 mg /m2、14 d 為1 療程，共有6 例;
⑤口服卡培他濱375mg /m2、14 d 為1 療程，共有3例;
因為第1 個方案患者不良反應( 中性粒細胞減少癥) 較多，將21 d 1 療程減為14 d 1 療程，患者耐受性較好。
在本試驗中總共有11 例( 61. 1%) 患者，3 例( 16. 7%) 患者完全緩解，8 例( 44. 4%)患者部分緩解，5 例( 27. 7%) 患者病情穩(wěn)定。只有2 例( 11. 1%) 患者病情進展，總生存率為61. 1%，中位無進展生存期為8. 3 個月。
Goel 等人［15］研究卡培他濱聯(lián)合伊立替康化療試驗: 口服卡培他濱2 000mg /m2 /d ( 口服14 d，2 次/d，21 d 為1 療程) 聯(lián)合靜脈輸注伊立替康100 mg /m2 /周( 靜脈輸注14 d， 21d 為1 療程) ，9 例卵巢癌患者中有4 例達到部分緩解、1 例達到完全緩解，患者能夠耐受化療藥物的毒性反應?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合伊立替康治療卵巢惡性腫瘤的反應率為55%。伊立替康、卡培他濱在治療卵巢癌的應率為分別17%、9%。
Safra 等人在多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱在卵巢惡性腫瘤的周期性和可行性研究表明: 9 例卵巢惡性腫瘤患者參與了研究，按卵巢惡性腫瘤的手術病理分期( FIGO，2006 年) ，其中8例為Ⅲ、Ⅳ期，1 例為IC 期，第1 天和第8 天靜脈輸注多西紫杉醇35 mg /m2 ; 口服卡培他濱1 000 mg /m2 BID 口服1 ～ 14 d、21 d 為1 療程。
研究證明此實驗劑量發(fā)生的不良事件較少，患者更能耐受，其中1 例疾病完全緩解、3 例部分緩解、4 例病情穩(wěn)定、1 例疾病進展，患者中位生存期為1. 67 ～11. 27 月。
Sayal 等人研究卡培他濱聯(lián)合表柔比星及順鉑對耐鉑類的卵巢惡性腫瘤的試驗: 第1 天靜脈輸注表柔比星50 mg /m2、3 h 內(nèi)靜脈輸注順鉑60 mg /m2、口服卡培他濱650 mg /m2，口服14 d，2 次/d，此劑量患者能耐受，發(fā)生的不良事件較少，療程6 個周期，29 例參加此試驗患者中2 例( 6. 9%) 患者完全反應，11 例( 37. 9%) 患者部分反應，9 例( 31. 0%) 患者處于疾病穩(wěn)定期，7 例( 24. 1%) 患者病情進展， 患者總體生存率達45. 0%。
Vasey 等人研究卡培他濱在復發(fā)性卵巢惡性腫瘤的Ⅱ期試驗( 單劑量卡培他濱) : 29 例參加了此次試驗，治療方案包括口服卡培他濱劑量:1 250 mg /m2 2 次/d，口服14 d，21 d 為1 個療程。餐后30 min 內(nèi)口服給藥，并喝200 ml 水。患者至少口服2 個療程的化療藥物，其中反應率為29%，中位無進展生存期達3. 7 個月、總生存時間達8. 0 個月。6 個月后病情無進展的患者達28%，62%的患者仍存活。試驗中觀察單劑量的卡培他濱對卵巢惡性腫瘤有一定的療效。卡培他濱最常用的劑量為1 250 mg /m2，2次/d，口服14 d， 21 d 為1 療程。最長化療周期為6 個月?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合化療及單藥化療都表現(xiàn)出了一定的療效。
評價口服化療藥物卡培他濱對復發(fā)性卵巢惡性腫瘤的療效: 通過血清CA125 及CT 掃描來評價藥物對卵巢惡性腫瘤的效果，因為CT 掃描對患者來說費用較貴，給患者造成一定的經(jīng)濟負擔，血清CA125 測量簡單，不給患者帶來痛苦，如果CA125 在前2次持續(xù)升高的患者中，此次血CA125 下降程度達50%以上或血CA125 在前3 次持續(xù)升高的患者中，此次下降程度達75% 以上，證明口服化療藥物卡培他濱治療卵巢惡性腫瘤是有效的。
卡培他濱聯(lián)合化療或單藥化療對復發(fā)性卵巢惡性腫瘤具有一定的療效，與靜脈化療藥不良反應相比，卡培他濱不良反應是可逆的，因此口卡培他濱具有便
利性、安全性及耐受性。
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足葉乙苷
足葉乙甙口服給藥方便，與紫杉醇等多種藥物無交叉耐藥，曾被廣泛應用。Peter 等報道口服足葉乙甙二線治療鉑類敏感和鉑類耐藥卵巢癌的有效率和PFS 分別為34.1％ vs. 26.8％和6.3 月 vs. 5.7月。Seymour 等報道口服足葉乙甙50 mg（bid）延長給藥時間至14 天，每21 天為1 周期，有效率為24％，中位生存期41周。本組患者因接受多種方案化療，未再分對鉑類是否敏感，總有效率為28.6％，OS 為9.5 月，與文獻報道相近；毒副作用主要為白細胞下降和血小板下降，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。
而卵巢癌的復發(fā)常見于腹腔，也有人研究在口服足葉乙苷的同時，聯(lián)合局部的熱灌注治療。王根和等醫(yī)生就曾探討口服足葉乙甙聯(lián)合卡鉑腹腔熱灌注治療多線化療后復發(fā)性卵巢癌的臨床療效及毒副作用。他們?nèi)脒x了本科47 例多線化療后復發(fā)的卵巢癌患者，隨機分為聯(lián)合組（26例）和對照組（21 例）。聯(lián)合組口服足葉乙甙聯(lián)合卡鉑腹腔熱灌注，對照組僅口服足葉乙甙。結(jié)果顯示：聯(lián)合組的治療總有效率和總生存時間顯著優(yōu)于對照組（61.5 ％ vs. 28.6％ ；13.0 月vs.9.5 月）；但其白細胞下降和腹痛的發(fā)生率均顯著高于對照組（65.4 ％ vs. 33.3％ ；34.6 ％ vs. 4.8％）?？诜闳~乙甙聯(lián)合卡鉑腹腔熱灌注治療多線化療后復發(fā)性卵巢癌較單純口服足葉乙甙更加有效，雖白細胞下降和腹痛的發(fā)生率更高但均可控，值得進一步研究和推廣。
參考：
1、托泊替康周療方案治療復發(fā)性卵巢癌
2、口服化療藥卡培他濱治療婦科惡性腫瘤的研究進展
3、口服足葉乙甙聯(lián)合卡鉑腹腔熱灌注治療多線化療后復發(fā)性卵巢癌的臨床研究
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