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每年的11月是“全球肺癌宣傳月”，這是國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）在2001年11月發(fā)起的一項全球性倡議，目的是呼吁世界各國重視肺癌的預(yù)防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規(guī)范化診療知識。早期NSCLC患者可以通過手術(shù)治療，但仍有部分患者在術(shù)后會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此靶向、免疫治療關(guān)口前移、應(yīng)用于早期可手術(shù)患者成為了近年來的研究熱點。本篇將盤點早期肺癌的靶向治療。

EVAN是一項由中國學(xué)者牽頭的隨機對照II期臨床試驗，旨在評估厄洛替尼術(shù)后輔助與化療用于IIIA期EGFR陽性可切除NSCLC患者的有效性和安全性。

截至2020年底，歷經(jīng)10年的EVAN研究最終完成，數(shù)據(jù)顯示，靶向組與化療組比較、中位生存時間分別為84.2個月和61.1個月，5年生存率分別為84.8%和51.1%。與化療方案相比，術(shù)后輔助靶向治療顯著改善了IIIA期EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者的生存時間和5年無病生存率，五年生存率提升了33%，已經(jīng)達到既往Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)后總生存數(shù)據(jù)。

EVAN研究首次證實了術(shù)后輔助靶向治療能夠安全有效地提高IIIA期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者5年無病生存率，為肺癌患者術(shù)后輔助靶向治療的應(yīng)用提供更加充分的證據(jù)。

在今年ASCO大會上，吳一龍教授團隊公布了ADAURA研究結(jié)果。該研究納入682名手術(shù)切除的EGFR陽性IB-IIIA期患者，隨機分配至奧希替尼組或安慰劑組，為期3年。最新數(shù)據(jù)顯示，全體人群中奧希替尼組和安慰劑組的中位DFS分別為65.8個月和28.1個月（HR=0.27, 95%CI 0.21-0.34）。

數(shù)據(jù)顯示，對于ⅠB-ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者，奧希替尼輔助治療的5年生存率高達88%，死亡風(fēng)險較安慰劑組下降51%（HR=0.49，P＜0.0001）。

從安全性數(shù)據(jù)上來看，延長隨訪后，奧希替尼的安全性與ADAURA研究初步分析一致，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率為23%。

在近期召開的ESMO大會上，ALINA研究成為全球首個且是目前唯一一個ALK+NSCLC患者術(shù)后輔助治療顯示出無病生存期（DFS）獲益的Ⅲ期臨床研究，備受世人矚目。

根據(jù)主要研究結(jié)果，在完全切除的IB至IIIA期ALK陽性NSCLC患者中，使用阿來替尼觀察到DFS具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。在此患者群體中，與鉑類化療相比，阿來替尼將疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險降低了76%（HR，0.24；95% CI，0.13-0.43；P <0.0001）。研究人員還觀察到ALK陽性NSCLC患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)DFS出現(xiàn)了具有臨床意義的改善（HR，0.22；95% CI，0.08-0.58）。這是第一個也是唯一一個證明早期ALK陽性且已切除的NSCLC的DFS顯著改善的數(shù)據(jù)。在進行本分析時，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。

就安全性而言，接受阿來替尼治療的患者中有30%出現(xiàn)3級或4級不良事件(AE)，而接受化療的患者則為31%。任一治療組均沒有患者出現(xiàn)5級AE。此外，在該研究的阿來替尼組與化療組中，分別有5.5%和12.5%的患者因AE而停止治療。

NEOS是一項前瞻性、多中心、單組研究，旨在評估新輔助奧希替尼在EGFR突變可切除局部晚期NSCLC患者中的療效和安全性。納入具有可測量的IIA-IIIB (T3-4 N2) 期肺腺癌和EGFR外顯子19和/或21突變的患者，每天一次口服奧希替尼80mg，持續(xù)六周，然后進行手術(shù)切除。主要終點是根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)1.1版評估的客觀反應(yīng)率 (ORR)。

2018年10月17日至2021年6月8日期間，對88名患者進行了資格篩選。40名患者入組并接受新輔助奧希替尼治療。在完成6周奧希替尼治療的38名患者中，ORR為71.1%（27/38）（95% CI：55.2%-83.0%），疾病控制率（DCR）為100%。在外科手術(shù)中，高達71.1%的ORR意味著能夠明顯縮小腫瘤體積、提高R0切除率。

接受新輔助奧希替尼治療的個體患者的目標(biāo)病變相對于基線的術(shù)前最佳變化的瀑布圖。

32例患者接受了手術(shù)，其中30例(93.8%)成功進行了R0切除。此外，28名病理可評估參與者中有10.7%（95% CI：3.7%-27.2%）獲得了主要病理緩解，其中1名（3.6%）獲得了病理完全緩解；46.4% (13/28) 的參與者的病理反應(yīng)≥50%。

40名患者中有30名(75.0%)在新輔助治療期間出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件，3名(7.5%)出現(xiàn)了3級治療相關(guān)不良事件。最常見的治療相關(guān)不良事件是皮疹 (n=20 [50 %]）、腹瀉（n=12 [30%]）和口腔潰瘍（n=12 [30%]）。

本研究中的新輔助奧希替尼表現(xiàn)出高ORR (71.1%)，優(yōu)于第一代或第二代EGFR TKI在EGFR突變NSCLC患者的新輔助環(huán)境中的結(jié)果，并且R0切除率（93.8%）在數(shù)值上也高于一、二代TKI研究及化療或化放療。考慮到奧希替尼的良好耐受性，新輔助EGFR TKI的常見治療持續(xù)時間可能會延長至9周，以獲得更多的臨床效益。

EMERGING-CTONG 1103是一項II期、隨機對照試驗，旨在比較厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC 化療）作為IIIA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者的新輔助治療的療效。

在篩選的386名患者中，72名被隨機分配到治療組（意向治療人群），71名被納入安全性分析（一名患者在治療前退出）。厄洛替尼新輔助化療與GC化療的ORR分別為54.1%和34.3%。兩組均未發(fā)現(xiàn)病理學(xué)完全緩解。厄洛替尼組31名患者中和GC化療組23名患者中分別有3名(9.7%）和0名患者有主要病理反應(yīng)。厄洛替尼（21.5個月）與 GC 化療（11.4個月）相比，中位PFS明顯更長。觀察到的不良事件反映了兩種治療中最常見的不良事件。

瀑布圖突出顯示(A)厄洛替尼組和(B)吉西他濱加順鉑組中每種反應(yīng)的程度和數(shù)量。

與GC化療相比，新輔助厄洛替尼的ORR在數(shù)值上更高，但差異不顯著。未達到主要終點，但達到了次要終點。與GC化療相比，接受新輔助厄洛替尼治療的IIIA-N2 EGFRm NSCLC患者的PFS顯著延長。

Ascent研究是一項探索阿法替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療療效的II期試驗，研究納入EGFRm IIIA/B期NSCLC患者。受試者首先接受2個月阿法替尼治療，后接受同步放化療。主要結(jié)果是新輔助阿法替尼的ORR。

阿法替尼新輔助治療后的ORR為11/19（58%；95% CI，33-80%）。1名最初被認(rèn)為無法手術(shù)的患者根據(jù)對新輔助阿法替尼的反應(yīng)成為手術(shù)候選者；2名接受新輔助阿法替尼治療的患者出現(xiàn)疾病進展或明確現(xiàn)階段為IV期，停止了治療。在接受切除術(shù)（全部通過肺葉切除術(shù)）的10名患者中，MPR率為70%。

SAKULA是一項多中心單臂II期研究，旨在評估在ALK陽性可切除局部晚期(LA) NSCLC患者中使用塞瑞替尼進行新輔助治療后進行手術(shù)的療效和安全性。

7名患者中有6名按計劃完成了三個周期的塞瑞替尼新輔助治療，71%(n=5)的患者需要調(diào)整劑量。一名患者因肝炎退出研究?？陀^臨床反應(yīng)率為100%。手術(shù)切除6例，完全（R0）切除5例。在7名可評估患者中，mpRR為 57%（95% CI，18-90）；4例患者達到mpR，2例患者達到病理完全緩解。中位隨訪10（范圍 8-33）個月，1名患者死于疾病進展，6名患者存活，包括4名無復(fù)發(fā)患者。最常見的毒性是胃腸道毒性。

結(jié)果表明，新輔助塞瑞替尼在ALK陽性可切除 LA-NSCLC患者中安全有效，病理反應(yīng)率高，但由于樣本量小，數(shù)據(jù)解釋存在局限性。

總之，靶向治療的低毒性、更高的降期率和更好的縮瘤率或許能為臨床提供更好的選擇。奧希替尼是首個獲批用于早期NSCLC的靶向TKI。ADAURA研究的成功開啟了肺癌輔助靶向治療的新時代，第三代EGFR-TKI奧希替尼因此成功獲批EGFR突變陽性NSCLC輔助治療新適應(yīng)癥。我們相信在未來，靶向輔助/新輔助治療將為NSCLC患者的治療帶來更多的選擇以及更好的預(yù)后。