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與其他致癌驅(qū)動(dòng)因子相比，ERBB2(也稱為HER2)被認(rèn)為是獨(dú)一無二的分子亞型，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中往往預(yù)后較差。HER2基因改變，主要包括突變、擴(kuò)增和過表達(dá)。HER2突變僅占NSCLC的1.7-4.0%，而HER2擴(kuò)增突變率為2-5%。HER2治療效果有限，依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

一些研究表明，單純化療作為一線治療HER2改變的NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為4.0-5.8個(gè)月，回顧性研究表明，使用不可逆ERBB家族抑制劑阿法替尼作為一線治療的患者的PFS為4.7個(gè)月。部分II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡咯替尼(5.6-6.9 m)和波奇替尼(5.5-5.6 m)的mPFS比阿法替尼(2.9-3.7 m)和達(dá)克替尼(3.0 m)的mPFS長(zhǎng)，但效果不佳。既往研究也表明聯(lián)合抗血管生成抑制劑可能優(yōu)于單獨(dú)化療，而聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)可能不如單獨(dú)化療有效。

然而，先前的其他研究表明，在HER2外顯子20插入(ex20ins) NSCLC患者中，ICIs聯(lián)合化療比單獨(dú)化療更有效，且ex20ins的療效更好；另一項(xiàng)研究表明，單獨(dú)化療可能優(yōu)于靶向治療。

抗體-藥物偶聯(lián)物(adc)是新興的抗腫瘤藥物。一些II期試驗(yàn)的結(jié)果表明，晚期HER2-的NSCLC接受T-DM1治療的ORR為38.1%-50%，mPFS為2.8-5.0個(gè)月。由此可見，T-DM1雖然有短期療效，但反應(yīng)持續(xù)時(shí)間有限。Trastuzumab deruxtecan (DS8201)是一種相對(duì)較新的抗HER2 ADC。雙盲、隨機(jī)、II期試驗(yàn)DESTINY-Lung 02的結(jié)果顯示5.4 mg / kg Q3W T-DXd組的ORR和mPFS分別為57.7%和8.7 m?；诹己玫寞熜Ш涂煽氐陌踩裕绹?guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2022年8月11日批準(zhǔn)了5.4 mg/kg劑量的DS8201用于晚期治療轉(zhuǎn)移性HER2突變NSCLC患者的后線治療。目前，一項(xiàng)國(guó)際多中心III期試驗(yàn)(DESTINY-Lung04)正在進(jìn)行中，以比較其療效T-DXd單藥治療與化療聯(lián)合帕博利珠單抗作為一線治療晚期HER2突變型NSCLC的安全性。然而，在中國(guó)，DS8201尚未被批準(zhǔn)用于HER2改變的NSCLC的臨床治療。

鑒于目前尚無針對(duì)晚期HER2改變NSCLC患者的明確治療方法，也沒有大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較不同治療方法的療效。

一項(xiàng)多中心、真實(shí)世界的回顧性研究，以比較HER2改變的晚期NSCLC患者單獨(dú)化療、靶向治療、化療加免疫治療、化療加抗血管生成治療或化療聯(lián)合免疫治療和抗血管生成治療的臨床結(jié)果。我們還對(duì)HER2突變或HER2擴(kuò)增的患者進(jìn)行了亞組分析，探討上述五種治療方法在不同變異體中的療效以及每組患者的臨床特點(diǎn)。

2016年5月至10月，伴有HER2改變的晚期NSCLC患者在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、湖南省腫瘤醫(yī)院、中國(guó)武漢協(xié)和醫(yī)院、廈門大學(xué)第一附屬醫(yī)院和山西腫瘤醫(yī)院接受了至少一種系統(tǒng)抗癌治療,這項(xiàng)多中心回顧性研究納入了經(jīng)病理診斷的NSCLC患者，年齡≥18歲，且均經(jīng)腫瘤組織或液體活檢標(biāo)本的下一代測(cè)序(NGS)檢測(cè)證實(shí)存在HER2突變或HER2擴(kuò)增(定義為HER2拷貝數(shù)≥6)。EGFR突變或ALK融合的患者被排除在外。本回顧性研究經(jīng)附屬金陵醫(yī)院倫理審查委員會(huì)(2022DZKY-042-01)批準(zhǔn)。

觀察患者客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS、1年生存率、3年生存率。

2.1基線特征

這項(xiàng)多中心回顧性研究共納入了65例HER2改變的肺癌患者。入組患者的中位年齡為59歲(36-81歲)，56.9%(37/65)為女性。大多數(shù)患者最初診斷為IV期(86.2%，56/65)和肺腺癌(93.8%，61/65)。47例患者從不吸煙(72.3%)，大多數(shù)患者ECOG-PS為0-1(93.8%，61/ 65)。18例(27.2%)患者有PD-L1表達(dá)。9例患者腫瘤比例評(píng)分(TPS) < 1%， 9例患者TPS≥1%。在10例(15.4%)可評(píng)估TMB值的患者中，7例(10.8%)TMB值< 10 Muts/Mb, 3例(4.6%)TMB值≥10 Muts/Mb。腦轉(zhuǎn)移16例(24.6%)，肝轉(zhuǎn)移8例(12.3%)，骨轉(zhuǎn)移32例(49.2%)。此外，TP53共突變11例，STK11共突變1例，PIK3CA共突變1例。36例患者攜帶HER2突變基因，29例患者攜帶HER2基因擴(kuò)增。其中30例患者外顯子20突變。各亞組間基線特征無差異(P > 0.05)。

2.2.一線治療和生存結(jié)果

在本研究中，65例患者中有10例(15.4%)患者接受了含鉑雙藥化療作為一線治療，29例(44.6%)患者接受了靶向治療，其中阿法替尼26例，吡咯替尼3例。10例(15.4%)接受免疫治療聯(lián)合化療，包括3例鉑雙藥聯(lián)合信迪利單抗, 3例鉑雙藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗, 3例鉑雙藥聯(lián)合化療和帕博利珠單抗和1例nab -紫杉醇加信迪利單抗。11例(16.9%)患者接受抗血管生成聯(lián)合化療，包括7例鉑雙藥聯(lián)合貝伐單抗、1例鉑雙藥聯(lián)合安羅替尼、1例培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗、1例培美曲塞聯(lián)合恩度、1例培美曲塞聯(lián)合阿帕替尼。此外，4例(6.2%)接受抗血管生成治療聯(lián)合化療和免疫治療，包括1例鉑雙藥化療聯(lián)合安羅替尼和卡瑞利珠單抗, 1例含鉑雙藥化療貝伐單抗和信迪利單抗，1例含鉑雙藥化療貝伐單抗和替雷利珠單抗，1例nab-紫杉醇加阿帕替尼和卡瑞利珠單抗。1例(1.5%)接受吡羅替尼聯(lián)合鉑雙藥化療。

截至數(shù)據(jù)截止，54例(81.8%)患者死亡或疾病進(jìn)展。65例患者的ORR為30.8%，DCR為69.2%。65例患者中有54例進(jìn)行生存分析，一線治療的中位PFS (mPFS)為5.7個(gè)月(95% CI: 4.3-7.0)。1年生存率和3年生存率分別為33.8%和9.2%。單因素分析和多因素分析均顯示ECOG-PS與PFS相關(guān)(P = 0.020和0.044)。

2.3亞組分析

深入分析了不同HER2改變患者的治療效果。HER2突變患者的ORR、DCR、mPFS、1年生存率、3年生存率分別為22.2%、66.7%、5.9個(gè)月(95% CI, 3.7 ~ 8.0)、41.7%、11.1%。在29例HER2擴(kuò)增患者中，ORR、DCR、mPFS、1年生存率和3年生存率分別為41.4%、72.4%、5.7個(gè)月(95% CI, 4.1 ~ 7.3)、24.1%和6.9%。兩個(gè)亞組的mPFS與整個(gè)隊(duì)列相當(dāng)。化療+免疫治療的HER2突變患者比TKI治療的PFS更長(zhǎng)(12.9個(gè)月vs 2.9個(gè)月，HR: 0.15, 95% CI: 0.03-0.68, P = 0.005)?；? 抗血管組的PFS也更長(zhǎng)(7.1個(gè)月vs 2.9個(gè)月，HR: 0.50, 95% CI: 0.29-0.88, P = 0.009)。此外，化療+免疫和化療+抗血管治療的患者均有更長(zhǎng)的PFS(12.9個(gè)月vs 4.4個(gè)月，HR: 0.49, 95% CI: 0.21-1.13, P = 0.072;7.1 vs 4.4個(gè)月，HR: 0.75, 95% CI: 0.48-1.17, P = 0.194)，而PFS無顯著差異。然而，HER2擴(kuò)增患者的PFS在化療、TKI和化療+免疫組之間無顯著差異。更重要的是，在相同的治療中，HER2突變或HER2擴(kuò)增的患者在PFS中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究為HER2改變晚期NSCLC患者的臨床特點(diǎn)和療效提供了全面的證據(jù)。證實(shí)了HER2改變的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征?；颊叨酁榕?，從不吸煙，IV期，有腺癌組織學(xué)。這與以往的研究結(jié)果一致。進(jìn)一步的HER2突變亞組分析和HER2擴(kuò)增亞組分析顯示，兩者的臨床特征相似。

這是第一項(xiàng)比較五種治療方法作為一線治療HER2改變NSCLC患者療效的研究。結(jié)果顯示，總隊(duì)列的mPFS為5.7個(gè)月，其中一線化療聯(lián)合免疫治療的mPFS最長(zhǎng)，達(dá)到7.8個(gè)月，其次是化療聯(lián)合抗血管生成治療5.9個(gè)月，靶向治療的mPFS最短，僅為3.6個(gè)月?；熉?lián)合免疫治療和化療聯(lián)合抗血管生成治療在HER2突變亞組的mPFS優(yōu)于靶向治療，但mPFS與化療比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熂用庖咧委熍c化療加抗血管生成治療的mPFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，但前者的mPFS更長(zhǎng)。受樣本量小的限制，兩種療法之間沒有有意義的結(jié)論。在HER2擴(kuò)增亞組中，雖然化療聯(lián)合免疫治療的mPFS比靶向治療更長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在EUHER2研究中，與化療相比，靶向治療并未顯示出顯著的生存獲益。Song團(tuán)隊(duì)的研究表明，阿法替尼作為一線治療的mPFS僅為4.7個(gè)月。然而，最近的前瞻性研究表明，給予吡咯替尼作為一線治療的患者mPFS為12.4個(gè)月。雖然本研究顯示靶向治療的療效有所提高，但到目前為止，抗HER2靶向治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，治療HER2改變的NSCLC患者仍是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

到目前為止，HER2改變的NSCLC患者在單免疫治療中幾乎沒有證據(jù)。Mazieres等的回顧性研究納入了29例HER2突變體患者，采用單免疫療法治療，mPFS僅為2.5個(gè)月。另外三項(xiàng)研究中HER2突變患者接受單免疫治療的mPFS分別為1.8、1.9和2.2個(gè)月。這些回顧性研究表明，單免疫治療效果較差。

因此，不鼓勵(lì)在HER2突變的非小細(xì)胞肺癌患者中使用單免疫療法作為治療策略。然而Wang等人的研究表明，HER2擴(kuò)增的肺腺癌比HER2擴(kuò)增的胃癌和乳腺癌具有更高的免疫原性。有人推測(cè)HER2擴(kuò)增的肺腺癌可能受益于免疫治療，需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)?；煵粌H可以破壞免疫抑制細(xì)胞的活性，還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、上調(diào)MHC1表達(dá)和樹突狀細(xì)胞成熟等方式促進(jìn)免疫應(yīng)答。因此，協(xié)同作用可能導(dǎo)致抗腫瘤活性的增加。Saalfeld等研究發(fā)現(xiàn)，HER2突變NSCLC患者接受化療聯(lián)合免疫治療作為一線治療，mPFS為6個(gè)月，ORR為52%，1年生存率達(dá)到88%。同時(shí)，一系列病例顯示，化療聯(lián)合免疫治療HER2突變NSCLC患者的mPFS為8個(gè)月。Chu等人對(duì)26例HER2改變患者進(jìn)行了回顧性研究，其中16例接受化學(xué)免疫治療的患者mPFS為8.4個(gè)月。本研究在化學(xué)免疫治療方面的療效與之相近。雖然波蘭的研究表明化療聯(lián)合抗血管生成治療作為一線治療的療效最好，持續(xù)時(shí)間為5.6個(gè)月，而化療聯(lián)合免疫治療僅為5.2個(gè)月，但這也說明化療聯(lián)合免疫治療可能是一種很有前景的一線治療選擇。然后在2022年ESMO大會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)真實(shí)世界的研究分析了52名HER2改變的NSCLC患者的療效，這些患者接受了以紫杉烷為基礎(chǔ)的二線或三線治療?；熋庖咧委煹膍PFS明顯長(zhǎng)于單純化療(5.70 vs 4.27個(gè)月，P = 0.003)，而化療免疫治療與化療聯(lián)合抗血管生成治療無差異(5.70 vs 4.03個(gè)月，P = 0.87)。該結(jié)果可能提示化療免疫治療可能是HER2改變的非小細(xì)胞肺癌的一種很有前途的治療方法。目前，化療與免疫聯(lián)合治療HER2突變型NSCLC的相關(guān)研究都是基于小型回顧性研究，因此需要前瞻性臨床試驗(yàn)來評(píng)估其治療價(jià)值。

腫瘤的生長(zhǎng)依賴于腫瘤新生血管的形成，因此抗腫瘤治療離不開抗血管生成治療。同時(shí)，血管生成抑制劑可以將藥物更多地輸送到腫瘤細(xì)胞，提高治療敏感性。因此，抗血管生成治療和化療的協(xié)同作用可能導(dǎo)致抗腫瘤活性的增加?；熉?lián)合抗血管生成治療HER2改變的非小細(xì)胞肺癌的研究較少。在我們的研究中，化療聯(lián)合抗血管生成治療組的mPFS與單獨(dú)化療、化療聯(lián)合免疫治療組的mPFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，化療聯(lián)合抗血管生成治療的mPFS優(yōu)于靶向治療。

我們的研究還表明，單獨(dú)化療、化療聯(lián)合免疫治療或化療聯(lián)合抗血管生成治療對(duì)包括HER2突變和擴(kuò)增在內(nèi)的HER2改變的NSCLC患者的生存結(jié)局影響不大。此外，單獨(dú)化療、靶向治療、化療聯(lián)合免疫治療和化療聯(lián)合抗血管生成治療在HER2擴(kuò)增和HER2突變的生存療效上沒有差異。然而，由于樣本量小，這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋。

本研究存在一些局限性。首先，由于回顧性和小樣本的性質(zhì)，報(bào)告偏差是不可避免的。其次，由于隨訪期間只有18例患者死亡，我們沒有計(jì)算總生存率，只計(jì)算1年生存率和3年生存率。第三，29例入組的患者中，約90%的患者接受了阿法替尼治療，這可能是TKI組mPFS較短的原因。另外，由于隨訪治療的資料相對(duì)較少，我們沒有進(jìn)行線后分析。最后，我們納入的所有患者都接受了目前在中國(guó)可用的治療，他們都沒有接受像T-DM1和T-DXd這樣的抗體-藥物偶聯(lián)物。盡管存在這些局限性，但本研究為中國(guó)人群中HER2改變的非小細(xì)胞肺癌和治療結(jié)果提供了有價(jià)值的現(xiàn)實(shí)信息。

參考來源：

Chen J, Xu C, Wang Q, Lv J, Lu W, Zhang Y, Yao Y, Gu X, Wu G, Hao Y, Pan W, Wang W, Zhang S, Lv T, Song Y, Wang D. Exploration on the first-line treatment of ERBB2-altered advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study. Lung Cancer. 2023 Jul 24;183:107315. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107315. Epub ahead of print. PMID: 37517117.