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  乳腺癌是40歲或以下婦女最常見的癌癥類型，發(fā)展中國家的發(fā)病率甚至更高，其中9%仍處于生育年齡。對(duì)于這一未來的幸存者子集，生育問題可能是一個(gè)重大的生活質(zhì)量問題。在患有激素受體陽性的早期乳腺癌的婦女中，擔(dān)心以后懷孕會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)影響到懷孕的決定。因?yàn)槿藗冋J(rèn)識(shí)到，接受輔助性的內(nèi)分泌治療5-10年可以大大降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但在這期間，懷孕是禁忌的，卵巢儲(chǔ)備自然會(huì)下降。關(guān)于乳腺癌后懷孕和中斷內(nèi)分泌治療嘗試懷孕的前瞻性數(shù)據(jù)是缺乏的。NEJM最新刊發(fā)的POSITIVE試驗(yàn)旨在解決對(duì)內(nèi)分泌反應(yīng)性早期乳腺癌的絕經(jīng)前婦女暫時(shí)中斷內(nèi)分泌治療以嘗試懷孕的安全性。在此，本文將分析該實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及懷孕和分娩結(jié)果的預(yù)設(shè)主要分析結(jié)果，旨在降低大家對(duì)乳腺癌期間停止內(nèi)分泌治療對(duì)生育的擔(dān)憂。

BC的治療是多學(xué)科的，目前主要的治療方法是手術(shù)、細(xì)胞毒性化療、靶向治療、放療、內(nèi)分泌治療和免疫治療。大多數(shù)早期乳腺癌患者接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療，或者乳房切除術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢用于腋窩分期，從而最大限度地減少前哨淋巴結(jié)陽性女性的腋窩清掃需求。新輔助和輔助治療常用于乳腺癌的治療，可能包括化療和放療、激素和(或)免疫治療以及靶向治療。主要區(qū)別在于新輔助(或術(shù)前)治療是在腫瘤切除前進(jìn)行，有助于縮小腫瘤大小或殺死可能擴(kuò)散的癌細(xì)胞，而輔助治療通常是在腫瘤切除后進(jìn)行，以破壞剩余的癌細(xì)胞。

內(nèi)分泌治療可用于所有特異表達(dá)ERs和pr的乳腺癌患者，包括LumA、LumB和正常樣乳腺癌患者，也可用于幾種乳腺癌的輔助治療和新輔助治療。然而，由于這類療法的局限性，尋找新的ER抑制劑仍在進(jìn)行中。大多數(shù)(80%)BC患者為激素依賴性或ER。在ER受體中，ERα亞型是雌激素在乳腺中的主要作用，而ERβ的活性阻止了腫瘤對(duì)雌激素的反應(yīng)。ESR1基因位于6號(hào)染色體q24-q27區(qū)域，其編碼的ERα是BC中最常見的核轉(zhuǎn)錄因子。然而，當(dāng)存在BRCA1或BRCA2突變時(shí)，患者的生存結(jié)局較差，因此篩查BRCA突變可能有助于制定治療策略并改善生存。對(duì)于伴有ER病變的MBC患者，內(nèi)分泌治療(聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物)被推薦作為一線全身抗癌治療(SACT)。最常用的內(nèi)分泌治療是基于使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、選擇性雌激素受體降調(diào)劑或降解劑(SERDs)、芳香化酶抑制劑(AIs)、促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑。

由于乳腺癌診斷和治療后妊娠的數(shù)據(jù)提示這可能是安全的，因此對(duì)于患早期乳腺癌的絕經(jīng)前女性，需要考慮在治療開始前保存生育力的問題。這種咨詢需要個(gè)體化，需要考慮對(duì)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最好是在多學(xué)科背景下進(jìn)行。在過去的10年里，越來越多的女性適合接受輔助化療，加上生育年齡較大，有這些擔(dān)憂的患者數(shù)量將增加。化療引起卵巢早衰的風(fēng)險(xiǎn)取決于婦女的年齡和化療的類型。據(jù)報(bào)告，40歲以下女性發(fā)生卵巢功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)為22% ~ 61%，而40歲以上女性的風(fēng)險(xiǎn)增加至61% ~ 97%。不同化療方案對(duì)卵巢功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的影響程度不同;6個(gè)周期的CMF治療可導(dǎo)致20% ~ 75%的女性閉經(jīng)， 6個(gè)周期的FEC治療可導(dǎo)致50% ~ 64%的女性閉經(jīng)， 4個(gè)周期的AC治療可導(dǎo)致34%的女性閉經(jīng)， 6個(gè)周期的FAC治療可導(dǎo)致51%的女性閉經(jīng)， 6個(gè)周期的TAC治療可導(dǎo)致61%的女性閉經(jīng)。接近自然絕經(jīng)年齡的年齡將增加化療導(dǎo)致卵巢衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。在化療期間繼續(xù)月經(jīng)的女性或化療結(jié)束后月經(jīng)恢復(fù)的女性中，與未接受過化療的女性相比，自然絕經(jīng)的年齡較小。即使化療后月經(jīng)恢復(fù)，卵巢儲(chǔ)備也可能降低和生育力受損。由于沒有對(duì)輔助化療開始時(shí)的殘余卵巢功能進(jìn)行確定測定，因此在這些問題中，所有計(jì)劃在乳腺癌治療完成后妊娠的絕經(jīng)前女性都需要接受咨詢。此外，在化療前開始的保留生育力方法的成功率優(yōu)于完成治療后開始的方法。在患乳腺癌后懷孕的女性中，乳腺癌治療后接受輔助生殖技術(shù)(ART)的25名女性與自然懷孕的180名女性的癌癥結(jié)局無差異，這提示乳腺癌治療后ART可能是安全的。

試驗(yàn)方案

OSITIVE試驗(yàn)是一項(xiàng)國際、多中心、研究者發(fā)起的單組試驗(yàn)，由國際乳腺癌研究小組（IBCSG；協(xié)調(diào)小組）和隸屬于國際乳腺癌小組的合作小組以及腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)聯(lián)盟（包括國家癌癥研究所的國家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)和其他機(jī)構(gòu)）合作設(shè)計(jì)和進(jìn)行。年齡在42歲或以下的婦女有資格參加試驗(yàn)；患有I期、II期或III期激素受體陽性的乳腺癌；接受輔助內(nèi)分泌治療至少18個(gè)月，不超過30個(gè)月，希望暫時(shí)停止治療以嘗試懷孕。雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2的局部檢測結(jié)果被用來確定受體狀態(tài)；激素受體陽性的分界點(diǎn)是1%或更高?；颊咧翱梢越邮芑?，無論是否保留生育能力，并且要求沒有復(fù)發(fā)的臨床證據(jù)。

患者在入組前1個(gè)月內(nèi)停止了內(nèi)分泌治療。方案規(guī)定，患者在嘗試懷孕前有3個(gè)月的沖洗期。中斷內(nèi)分泌治療的時(shí)間可長達(dá)2年，以便嘗試懷孕、受孕（或未能受孕）、分娩和母乳喂養(yǎng)（如果需要且可行）。允許使用輔助生殖技術(shù)。如果1年后沒有懷孕，強(qiáng)烈鼓勵(lì)進(jìn)行生育能力評(píng)估。在懷孕和母乳喂養(yǎng)完成后，或在受孕不成功后，強(qiáng)烈建議恢復(fù)內(nèi)分泌治療，以完成計(jì)劃中的5至10年的治療。為了補(bǔ)充主要分析，研究者確定了一個(gè)外部對(duì)照隊(duì)列，其中包括來自SOFT和TEXT13的1499名患者（這兩個(gè)項(xiàng)目旨在比較絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌婦女的不同輔助內(nèi)分泌策略），他們有資格參加POSITIVE試驗(yàn)。次要終點(diǎn)是在所有提供有關(guān)疾病、懷孕和內(nèi)分泌治療狀態(tài)的隨訪數(shù)據(jù)的患者中進(jìn)行評(píng)估的（次要終點(diǎn)人群）。沒有對(duì)檢測的多重性進(jìn)行調(diào)整，次要終點(diǎn)分析被認(rèn)為是描述性的。

試驗(yàn)結(jié)果

在516名女性中，中位年齡為37歲，從診斷出乳腺癌至納入研究的中位時(shí)間為29個(gè)月，93.4%患ⅰ期或ⅱ期乳腺癌。在隨訪的497例孕婦中，368例(74.0%)至少有1次妊娠，317例(63.8%)至少有1次活產(chǎn)?？偣灿?65名嬰兒出生。在1,638患者-年隨訪時(shí)(中位隨訪時(shí)間，41個(gè)月)，44例患者發(fā)生了乳腺癌事件，這一結(jié)果未超過安全閾值。在治療中斷組和對(duì)照隊(duì)列中，乳腺癌事件的3年發(fā)生率分別為8.9%(95% [CI]， 6.3 ~ 11.6)和9.2% (95% CI, 7.6 ~ 10.8)。

試驗(yàn)結(jié)論

在既往患激素受體陽性早期乳腺癌的特定女性中，與外部對(duì)照隊(duì)列相比，暫時(shí)中斷內(nèi)分泌治療以嘗試妊娠并未帶來更高的乳腺癌事件(包括遠(yuǎn)處復(fù)發(fā))短期風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步隨訪對(duì)于了解長期安全性至關(guān)重要。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，完成乳腺癌輔助治療后妊娠并不會(huì)增加乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。雖然缺乏高級(jí)別證據(jù)，由外科、病理學(xué)、放射學(xué)和腫瘤學(xué)等不同領(lǐng)域的專家進(jìn)行的多學(xué)科咨詢現(xiàn)在被認(rèn)為是現(xiàn)代乳腺癌管理的標(biāo)準(zhǔn)。在所有符合條件的女性中，在化療開始之前，需要與婦科生殖專家合作解決癌癥治療導(dǎo)致不孕的可能性、生育力保存的可能性以及后續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。在每一種情況下，都需要評(píng)估婦女的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。除了缺乏關(guān)于乳腺癌治療后妊娠的高級(jí)別證據(jù)外，還缺乏關(guān)于冷凍胚胎或冷凍受精卵母細(xì)胞移植前進(jìn)行1個(gè)或數(shù)個(gè)周期子宮內(nèi)膜激素準(zhǔn)備的安全性數(shù)據(jù)。這需要在未來的研究中解決。需要更長期的隨訪來進(jìn)一步了解這一策略的安全性。盡管如此，這些結(jié)果使我們更好地理解了后續(xù)妊娠對(duì)女性乳腺癌結(jié)局的影響。

參考文獻(xiàn)：

Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M,et al, International Breast Cancer Study Group; POSITIVE Trial Collaborators. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1645-1656. doi: 10.1056/NEJMoa2212856. PMID: 37133584.