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肺癌是目前世界上最致命的癌癥，Ⅳ期（分期較晚）患者的5年生存率僅為4%。肺癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)通過(guò)阻斷特異性信號(hào)通路來(lái)恢復(fù)和維持免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的功能，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞在免疫監(jiān)測(cè)和抗腫瘤應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。與化療相比，程序性細(xì)胞死亡受體1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡受體配體1 (PD-L1)聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4 (CTLA-4)抑制劑具有更高的客觀緩解率、更長(zhǎng)的總生存期和更低的不良反應(yīng)。今天，我們將深度剖析一項(xiàng)最新PD-1/ PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑療法（Durvalumab+Tremelimumab）在晚期肺癌中取得的成果，望為廣大肺癌患者以及醫(yī)療工作者提供新的見解與希望。

晚期非小細(xì)胞肺癌是指非小細(xì)胞肺癌類型的肺癌已經(jīng)擴(kuò)散到身體其他部位（如淋巴結(jié)、骨骼、肝臟和大腦等）的階段。這種類型的肺癌通常被分為第三和第四期，其治療難度較大，預(yù)后也相對(duì)較差。晚期非小細(xì)胞肺癌的癥狀包括咳嗽、痰中帶血、呼吸急促、胸痛、食欲減退、體重下降等。治療方案主要包括化療、放療、靶向治療和免疫治療等，具體治療方案應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和醫(yī)生的建議而定?；瘜W(xué)治療是一種使用藥物殺死或控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的治療方法，它可以通過(guò)口服、注射或靜脈輸注等方式進(jìn)行。放療是利用高能量射線殺死癌細(xì)胞的方法，該方法通常用于減輕癥狀或縮小腫瘤。免疫治療是針對(duì)癌細(xì)胞特定的蛋白質(zhì)或基因進(jìn)行治療，旨在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

大多數(shù)肺癌患者接受化療和/或放療，但這些治療的抗腫瘤效果不佳。近年來(lái)，一些臨床試驗(yàn)在PD-1/PD-L1和CTLA-4抗體治療肺癌方面取得了令人滿意的結(jié)果，其中帕博利珠單抗和納武利尤單抗可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期,durvalumab聯(lián)合化療可有效改善廣泛期NSCLC患者的預(yù)后。而且免疫治療是新診斷出的總體狀況良好且無(wú)禁忌證的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的新治療標(biāo)準(zhǔn)。

單免疫治療僅顯著延長(zhǎng)了PD-L1高表達(dá)患者的生存期，這僅對(duì)少數(shù)患者有益。通過(guò)協(xié)同或聯(lián)合治療，可以以副作用增加為代價(jià)獲得更大的治療效果。最近的臨床試驗(yàn)表明，雙檢查點(diǎn)抑制劑伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗可以通過(guò)不同的互補(bǔ)機(jī)制協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞功能和免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的能力，并且比納武利尤單抗單藥治療具有更好的療效。在PD-L1高的患者中效果更好，并且降低了晚期腫瘤患者的比例。

關(guān)于何時(shí)使用聯(lián)合治療，有研究提示，腫瘤體積大的患者應(yīng)接受免疫治療聯(lián)合其他治療，以產(chǎn)生更強(qiáng)和更長(zhǎng)期的療效，而腫瘤體積小或PD-L1腫瘤比例評(píng)分極高的患者應(yīng)接受免疫單藥治療。對(duì)于PD-L1表達(dá)陰性的肺癌患者，在治療早期的短時(shí)間化療中可釋放腫瘤抗原。此時(shí)采用雙重免疫療法激活患者自身免疫系統(tǒng)，既增強(qiáng)了免疫治療效果，又避免了長(zhǎng)期化療副作用的積累。然而，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高的NSCLC患者，PD-L/PD-L1聯(lián)合CTLA-4抑制劑的PFS均顯著超過(guò)化療。還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)探索基于生物標(biāo)志物的免疫治療方案的選擇。

免疫相關(guān)不良事件(irAEs)不同于化療相關(guān)毒性反應(yīng)，是由免疫系統(tǒng)上調(diào)導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)和免疫毒性，一些試驗(yàn)觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)并已停止。

目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估PD-1/PD-L1聯(lián)合CTLA-4抗體治療晚期肺癌患者的療效和不良反應(yīng)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)等結(jié)果存在爭(zhēng)議,但總體毒性以及不良反應(yīng)安全可控。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫治療方案正以前所未有的速度增加，有望延長(zhǎng)這種致命疾病的生存期。為了使應(yīng)答最大化并使更大比例的患者獲益，免疫治療聯(lián)合策略目前正在研究中，化學(xué)免疫療法已經(jīng)在使用。程序性死亡受體-1/配體-1 (PD-1/L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4 (CTLA-4)的組合是基于靶向參與T細(xì)胞活化的互補(bǔ)通路的原理開發(fā)的，并且已經(jīng)顯示在其他惡性腫瘤中具有高度活性。最近，3期POSEIDON試驗(yàn)表明，在未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者中，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab可帶來(lái)生存獲益。

7.1 Durvalumab

Durvalumab是一種抑制PD-L1與PD-1結(jié)合的IgG1κ單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80.12。在局部晚期NSCLC患者中，確定性放化療后給予Durvalumab有無(wú)進(jìn)展和OS獲益。2018年3月，Imfinzi(durvalumab)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于治療不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。

7.2Tremelimumab

Tremelimumab是一種靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)的人免疫球蛋白G2單克隆抗體?？勺钄嘁种菩訡TLA-4受體與B7.1和B7.2配體的結(jié)合，否則這些結(jié)合會(huì)激活通過(guò)CD28受體發(fā)揮作用的T細(xì)胞。有限的早期療程tremelimumab可使T細(xì)胞應(yīng)答多樣化，并導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)增加，而持續(xù)的durvalumab治療可能增強(qiáng)t細(xì)胞功能，支持持續(xù)的抗腫瘤應(yīng)答。2022年11月10日， FDA批準(zhǔn)了tremelimumab和durvalumab以及鉑類為基礎(chǔ)的化療用于具有EGFR突變或ALK改變（EGFR/ALK野生型）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。

7.3 為何選擇Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療？

鑒于兩者的作用機(jī)制互補(bǔ)，在基于durvalumab的治療方案基礎(chǔ)上加用tremelimumab預(yù)計(jì)將擴(kuò)大臨床活性，有可能通過(guò)實(shí)現(xiàn)新的T細(xì)胞應(yīng)答，克服對(duì)PD-(L)1阻滯劑的原發(fā)性耐藥。同時(shí)加用化療會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞(TC)死亡和新抗原釋放，這可能會(huì)增加免疫啟動(dòng)，并且根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于疾病的早期控制可能很重要。

Tremelimumab與durvalumab聯(lián)合治療已在多種情況下進(jìn)行過(guò)評(píng)估，包括一線轉(zhuǎn)移性NSCLC。

8.1 The Phase III POSEIDON Study

POSEIDON是一項(xiàng)3期、全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，采用三組設(shè)計(jì)，評(píng)估了tremelimumab + durvalumab和化療(T + D + CT)以及durvalumab +化療(D + CT)與單獨(dú)化療(CT)相比在一線mNSCLC中的療效。在抗pd - L1和化療的基礎(chǔ)上加用有限療程的抗ctla -4為一線EGFR/ALK野生型mNSCLC常用治療策略的長(zhǎng)期療效和耐受性提供了見解。研究者在本文中報(bào)告了主要和次要分析的結(jié)果。

8.1.1 主要研究方案

EGFR/ALK野生型mNSCLC患者(n = 1,013)被隨機(jī)分組(1∶1∶1)，接受tremelimumab 75 mg + durvalumab 1,500 mg和鉑類化療，最長(zhǎng)4個(gè)周期，21日為1個(gè)周期，之后每4周1次durvalumab治療，直至疾病進(jìn)展，并接受1次額外tremelimumab劑量。Durvalumab +化療最多4個(gè)周期，每個(gè)周期21日，之后每4周1次Durvalumab，直至疾病進(jìn)展。或長(zhǎng)達(dá)6個(gè)21天周期的化療(聯(lián)用或不聯(lián)用培美曲塞維持治療)。主要終點(diǎn)是D + CT組與CT組相比的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。關(guān)鍵α控制的次要終點(diǎn)是T + D + CT與CT相比的PFS和OS。

8.1.2 研究結(jié)果

與常規(guī)治療相比，D + CT治療顯著改善了PFS(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，0.74;95% CI, 0.62 ~ 0.89;P = 0.0009;中位時(shí)間分別為5.5個(gè)月和4.8個(gè)月),OS改善趨勢(shì)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，0.86;95% CI, 0.72 ~ 1.02;中位時(shí)間13.3個(gè)月VS 11.7個(gè)月;24個(gè)月OS分別為29.6%和22.1%)。PFS (HR, 0.72;95% CI, 0.60 ~ 0.86;中位時(shí)間，6.2個(gè)月vs  4.8個(gè)月)和OS(HR，0.77;95% CI, 0.65 ~ 0.92;中位隨訪時(shí)間14.0個(gè)月和11.7個(gè)月;24個(gè)月OS分別為32.9%和22.1%)顯著改善。T + D + CT組、D + CT組和CT組的3 ~ 4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為51.8%、44.6%和44.4%;分別有15.5%、14.1%和9.9%的患者因治療相關(guān)不良事件停止治療。

8.1.3 研究結(jié)論

與CT相比，D + CT顯著改善了PFS。與CT相比，在durvalumab和化療的基礎(chǔ)上加用有限療程的tremelimumab顯著改善了OS和PFS，且未增加有意義的耐受性負(fù)擔(dān)，這代表了一線mNSCLC的潛在新選擇。

8.2 A meta-analysis

按照檢索策略，研究者檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)，查找檢測(cè)肺癌患者PD-1/PD-L1聯(lián)合CTLA-4抗體的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算RR[客觀緩解率(ORR)、總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和免疫相關(guān)不良事件(irAEs)]并進(jìn)行合并，采用Review Manager 5.3和Stata 15.1軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析和發(fā)表偏倚分析。

8.2.1  研究結(jié)果

研究共納入6項(xiàng)研究。使用了4種不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗、durvalumab、tremelimumab)。對(duì)于晚期肺癌，雙檢查點(diǎn)抑制劑±其他療法使ORR顯著改善(RR 1.49, 95% CI 1.11 ~ 1.98)、OS (HR 0.72, 95% CI 0.63 ~ 0.83)和PFS (HR 0.72, 95% CI 0.63 ~ 0.82)。亞組分析與合并結(jié)果一致。PD-L1≥1% (HR 0.67, 95% CI 0.54 ~ 0.82)亞組差異提示亞組效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PD-L1 ＜1%亞組(HR 0.88, 95% CI 0.75 ~ 1.05)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！?級(jí)不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組(RR 0.90, 95% CI 0.80 ~ 1.02)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8.2.2研究結(jié)論

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可改善晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者的ORR和PFS，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，雖然總體可耐受。SCLC患者的生存期短于NSCLC患者，且治療選擇有限。雙重免疫抑制劑對(duì)SCLC也有治療作用。PD-1/PD-L1聯(lián)合CTLA-4抑制劑可能是晚期肺癌患者的一種有前景的治療策略，但應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

在durvalumab和化療的基礎(chǔ)上加用有限療程的tremelimumab為mNSCLC患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益，并且早期疾病得到控制，耐受性可控，而不影響治療暴露?？偟膩?lái)說(shuō)，抗CTLA-4的加入擴(kuò)大了PD-L1 TC和lt患者的臨床獲益。早期數(shù)據(jù)提示，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，durvalumab與CTLA-4抑制劑tremelimumab聯(lián)用均具有良好的活性，并且durvalumab可能與其他藥物(如鉑類雙藥化療)聯(lián)用。然而，與聯(lián)合用藥相關(guān)的治療相關(guān)毒性是決策過(guò)程中獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一個(gè)重要方面。來(lái)自現(xiàn)實(shí)研究的數(shù)據(jù)有助于更好地評(píng)估durvalumab-tremelimumab聯(lián)合治療在特定癌癥亞群中的臨床應(yīng)用價(jià)值，并希望根據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行更好的分類，以幫助識(shí)別良好的反應(yīng)者和真正獲得預(yù)后獲益的患者。