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6月7日，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）宣布加速審批渤健（Biogen）/衛(wèi)材（Eisai）公司治療早期阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者的新藥Aduhelm（aducanumab，阿杜卡瑪單抗）上市。

（圖源：FDA）

這是美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的首款能減緩阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的藥物，之前的藥物僅是對(duì)癥治療，可短期改善癥狀，無法延緩疾病進(jìn)程。Aduhelm也是自2003年以來獲批用于治療阿爾茨海默病的首個(gè)新藥。

眾所周知，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)，是藥物研發(fā)中的“地獄模式”。新藥Aduhelm的上市，可以說為這一被多數(shù)制藥巨頭放棄的疾病領(lǐng)域帶來了新的希望。但是，由于臨床試驗(yàn)結(jié)果證據(jù)薄弱且相互矛盾，F(xiàn)DA的這一決定遭到了眾多學(xué)者的反對(duì)。

“太長(zhǎng)不看”版：

1.阿爾茨海默病（簡(jiǎn)稱AD）俗稱老年癡呆癥，是和年齡相關(guān)的進(jìn)行性認(rèn)知障礙疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)全球65歲以上老年人群阿爾茲海默病的患病率為4%~7%，我國(guó)AD患者約有1000萬；

2.阿爾茨海默病治療藥物研發(fā)艱難，1998年-2017年間，全球有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失??；

3.在Aduhelm上市之前，僅有6種阿爾茨海默病藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，并且這些藥物只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程；

4.Aduhelm的研發(fā)治療是基于淀粉樣蛋白假說，但這種假說本身充滿爭(zhēng)議，反對(duì)者認(rèn)為許多沒有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊，而且為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的大量臨床試驗(yàn)都失敗了，那些療法無一能減慢疾病的進(jìn)展；

5.除了淀粉樣蛋白假說本身的爭(zhēng)議，Aduhelm的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也是自相矛盾的，Aduhelm在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，而公司無法給出令人信服的解釋；

6.或許科學(xué)性不是FDA判斷藥物能否上市的唯一標(biāo)準(zhǔn)，阿爾茨海默病治療方面巨大的社會(huì)壓力及輿論訴求，也是促成Aduhelm上市的重要原因。

AD新藥研發(fā)艱難

阿爾茨海默病（簡(jiǎn)稱AD）俗稱老年癡呆癥，是和年齡相關(guān)的進(jìn)行性認(rèn)知障礙疾病。早期以明顯記憶下降為主，逐漸喪失日常生活能力，并伴有精神癥狀和行為障礙，病情呈進(jìn)行性進(jìn)展，晚期常出現(xiàn)吞咽困難，臥床不起，發(fā)病十年左右，常因感染等并發(fā)癥死亡。

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)全球65歲以上老年人群阿爾茲海默癥的患病率為4%~7%，中國(guó)65歲及以上的阿爾茨海默病患病率為5.56%。

（圖源：123RF）

據(jù)《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，全球目前至少有5000萬的癡呆患者（包括血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆、阿爾茨海默病等），其中，有約60%-70%為阿爾茨海默病患者。

我國(guó)目前約有1000萬阿爾茨海默病患者，居世界首位，而由于我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化快速發(fā)展階段，因此我國(guó)也是全球新發(fā)病例增速最快的國(guó)家之一。

與此相對(duì)的是，阿爾茨海默病治療藥物研發(fā)艱難。美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)(PhRMA)發(fā)布的報(bào)告指出，1998年-2017年間，全球有146個(gè)阿爾茨海默病藥物在臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在三期臨床失敗。

（圖源：圖蟲創(chuàng)意）

該報(bào)告指出，此前僅有6種阿爾茨海默病藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，分別為1993年批準(zhǔn)的他克林、1996年批準(zhǔn)的多奈哌齊、2000年批準(zhǔn)的卡巴拉汀、2001年批準(zhǔn)的加蘭他敏、2003年批準(zhǔn)的鹽酸美金剛、2014年批準(zhǔn)的美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑（不算新藥）。

而在Aduhelm上市以前，治療阿爾茨海默病的藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病進(jìn)程。

針對(duì)淀粉樣蛋白沉積的治療

根據(jù)FDA藥物評(píng)估和研究中心主任、醫(yī)學(xué)博士Patrizia Cavazzoni所言，Aduhelm是第一種針對(duì)阿爾茨海默病基本病理生理學(xué)，并對(duì)其產(chǎn)生影響的療法。

FDA批準(zhǔn)的理由是：強(qiáng)有力的證據(jù)表明該藥物能可以清除β-淀粉樣蛋白，這種蛋白質(zhì)積聚在阿爾茨海默病患者的大腦中，被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。FDA表示，減少這些斑塊“有理由預(yù)測(cè)這對(duì)患者有著重要益處”。

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制目前仍然是謎，這也是該病藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢的主要原因。其中“β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說，而Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說。

（圖源：cnbeta）

Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，通過激發(fā)免疫反應(yīng)，進(jìn)而清除沉積的蛋白斑塊。

但問題在于，淀粉樣蛋白假說本身，也充滿著爭(zhēng)議。

淀粉樣蛋白假說認(rèn)為，阿爾茨海默病是因?yàn)橐环N黏附、可溶蛋白——β-淀粉樣肽——在腦細(xì)胞空隙處堆積而導(dǎo)致的。這些肽從包埋在神經(jīng)元膜內(nèi)的另一種蛋白上切割下來，一旦能自由移動(dòng)，它們就會(huì)聚集成更大的結(jié)構(gòu)，如果無法被特殊的酶有效地清除，它們就會(huì)形成斑塊。

這些斑塊會(huì)引發(fā)致命的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：誘發(fā)神經(jīng)炎癥，產(chǎn)生大量名為tau纏結(jié)的黏性蛋白束，長(zhǎng)此以往，神經(jīng)元便會(huì)死亡。

該假說的批評(píng)者指出，許多沒有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊。此外，他們還提到，為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的大量臨床試驗(yàn)都失敗了，那些療法無一能減慢疾病的進(jìn)展。

我國(guó)有科學(xué)家也指出，有研究表明，降低大腦內(nèi)的斑塊無法阻止阿爾茨海默疾病發(fā)展；其次，諸多抗體、γ/β分泌酶抑制劑等臨床研究表明，清除大腦內(nèi)的斑塊反而會(huì)增加認(rèn)知損害和功能衰退。

因此，淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的一個(gè)非常重要的特征，但不能簡(jiǎn)單地將其作為導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理學(xué)因素。

自相矛盾的試驗(yàn)結(jié)果

除了淀粉樣蛋白假說本身的爭(zhēng)議，Aduhelm的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也是自相矛盾的。

2007年11月，渤健從Neurimmune獲得Aduhelm的研發(fā)許可。

2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗(yàn)（103號(hào)）顯示，Aduhelm能夠減緩阿爾茨海默病患者的惡化速度，保護(hù)患者的認(rèn)知能力。

基于此，渤健與其合作伙伴日本制藥公司衛(wèi)材開始了兩項(xiàng)大規(guī)模臨床三期試驗(yàn)，分別為 ENGAGE（301號(hào)）和 EMERGE（302號(hào)）。

（圖源：第一財(cái)經(jīng)）

然而，在2019年3月，渤健突然宣布提前終止這兩項(xiàng)全球III期研究。理由是，通過對(duì)2018年12月26日之前的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為Aduhelm對(duì)于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，達(dá)到預(yù)期療效的可能性很小。

但隨后不久，事情又出現(xiàn)了180°的逆轉(zhuǎn)。2019年10月23日，渤健和衛(wèi)材公司宣布，計(jì)劃在第二年向FDA遞交Aduhelm的生物制品申請(qǐng)，治療早期阿爾茨海默病患者。

理由是，在對(duì)新的補(bǔ)充數(shù)據(jù)分析后（2018年12月26日之后到2019年3月該試驗(yàn)被宣布無效之前，318位完成78周試驗(yàn)的受試者的數(shù)據(jù)），公司發(fā)現(xiàn)雖然在301號(hào)試驗(yàn)中，Aduhelm的效果不明顯，但在302號(hào)試驗(yàn)中能夠改善患者的認(rèn)知能力。

在補(bǔ)充數(shù)據(jù)中，試驗(yàn)結(jié)果顯示，在EMERGE（302號(hào)）臨床試驗(yàn)中，接受高劑量Aduhelm治療的患者組，衡量認(rèn)知能力的臨床癡呆評(píng)分總和量表（CDR-SB）評(píng)分降低22%（評(píng)分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE（301號(hào)）臨床試驗(yàn)中，同樣接受高劑量Aduhelm治療的患者組CDR-SB評(píng)分反而升高了2%。

基于此，渤健和衛(wèi)材提交了Aduhelm的上市申請(qǐng)后，在由FDA組織的專家委員會(huì)中，幾乎所有的專家都對(duì)該藥投出了反對(duì)票，他們認(rèn)為陽性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不是該藥物“有效性的主要證據(jù)”。

專家委員會(huì)的大部分人認(rèn)為，Aduhelm在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，而公司無法給出令人信服的解釋。并且，研究中出現(xiàn)的潛在安全性隱患亦值得關(guān)注。

AD藥物研發(fā)的社會(huì)壓力

盡管如此，F(xiàn)DA還是違背了其專家顧問的建議，做出了批準(zhǔn)上市的決定。

FDA在其 6月7日發(fā)布的公告中指出，阿爾茨海默病是一種影響620萬美國(guó)人的毀滅性疾病，該病會(huì)對(duì)患者及其家人的生活產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

（圖源：123RF）

同時(shí)FDA承認(rèn)，這些對(duì)早期疾病患者的研究“在臨床獲益方面存在不確定性”，但FDA仔細(xì)審評(píng)了臨床試驗(yàn)結(jié)果，征求了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)的意見，也聽取了患者群體的觀點(diǎn)（如阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)和大量患者的呼吁），最終確定有實(shí)質(zhì)性證據(jù)表明Aduhelm可減少大腦中的β-淀粉樣斑塊，且這些斑塊的減少可合理預(yù)測(cè)患者的重要獲益。

或許FDA正是基于在阿爾茨海默病治療方面巨大的社會(huì)壓力和輿論訴求，才最終選擇為Aduhelm這款新藥“放行”。

但FDA同樣要求渤健公司進(jìn)行一項(xiàng)新的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證該藥物的臨床益處，如果試驗(yàn)未能驗(yàn)證臨床獲益，F(xiàn)DA可能會(huì)啟動(dòng)程序以撤回對(duì)該藥物的批準(zhǔn)。

無論如何，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，如果針對(duì)淀粉樣蛋白的Aduhelm藥物治療可以取得成功，它將造福千千萬萬的阿爾茨海默病患者，為無數(shù)家庭帶去希望。

編輯：春雨醫(yī)生

參考文獻(xiàn)：

[1]FDA,FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug,2021-06-07,https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[2] 鄒前,侯凱,刁崚峰,等. 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制假說和藥物治療研究進(jìn)展[J]. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào),2020,41(5):372-374.

[3] 王婭寧. 抗阿爾茨海默癥藥物的研究進(jìn)展[J]. 東方藥膳,2020(9):295.

[4] 邱雪梅. 阿爾茨海默病的非藥物治療研究進(jìn)展[J]. 特別健康,2020(23):51.

[5]華爾街見聞,從can't到can 這款阿爾茨海默病新藥獲批前到底經(jīng)歷了什么,2021-6-8,https://www.cnbeta.com/articles/tech/1137913.htm

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