該研究模式圖
外泌體在組織再生和損傷修復(fù)方面表現(xiàn)出類似間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）效果。MSC已被證明可以在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中減輕糖尿病的癥狀。在這項(xiàng)研究中，來自江蘇大學(xué)錢暉、許文榮研究團(tuán)隊(duì)在ACS Nano雜志上發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)，來自人臍帶MSC（hucMSC-ex）的外泌體對(duì)II型糖尿病（T2DM）同樣具有治療效果。
糖尿病是一種影響全世界約5億人的代謝性疾病。II型糖尿?。═2DM）占糖尿病病例的95％。外周胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞減少和β細(xì)胞功能障礙是T2DM的主要原因，導(dǎo)致葡萄糖水平失控和退行性并發(fā)癥。每日注射胰島素和化學(xué)藥物如磺酰脲、二甲雙胍和噻唑烷二酮是目前T2DM的主要治療方法。然而，這些治療只能暫時(shí)控制血糖水平，而且會(huì)造成皮下結(jié)節(jié)、腹瀉和肥胖等副作用。此外，外源性胰島素給藥可能導(dǎo)致β細(xì)胞中胰島素產(chǎn)生和分泌的喪失，使得外周胰島素抗性并糖尿病并發(fā)癥的癥狀愈發(fā)加重。
組織和干細(xì)胞的移植已被用于糖尿病治療。然而，組織供源不足和體內(nèi)干細(xì)胞的低存活率使得這些方法不令人滿意。來自骨髓、臍帶、脂肪等不同組織的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在組織再生中具有潛力。靜脈輸注骨髓來源的MSC可逆轉(zhuǎn)高脂飲食大鼠模型和鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的T2DM大鼠模型的糖尿病癥狀，改善胰島素分泌，激活胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑和增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）的表達(dá)。輸注脂肪來源的MSC可以通過促進(jìn)肝糖原合成和抑制T2DM大鼠肝葡萄糖的產(chǎn)生來顯著降低血糖水平。此外，移植人臍帶MSC（hucMSC）的T2DM患者顯示出相對(duì)穩(wěn)定的血糖水平，一些患者在治療后25至43個(gè)月不再依賴于胰島素，而其他患者僅需要低劑量的胰島素。盡管有證據(jù)表明MSC可以在體外誘導(dǎo)成胰島內(nèi)分泌相關(guān)細(xì)胞，但也有報(bào)道顯示MSC不能在體內(nèi)分化為β細(xì)胞，這表明MSC可能主要通過旁分泌作用在T2DM中發(fā)揮其活性。
MSC來源的衍生因子在T2DM治療中具有多種作用。來自BM-MSC的培養(yǎng)基可降低T2DM動(dòng)物模型中的血糖水平。來自脂肪來源的MSC的條件培養(yǎng)基可以通過上調(diào)GLUT4水平和降低白細(xì)胞介素6（IL-6）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAL-1）體外逆轉(zhuǎn)胰島素抗性。外泌體是細(xì)胞分泌的細(xì)胞外納米顆粒，含有生物活性分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。參與糖尿病葡萄糖代謝的外泌體引起了人們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪來源的外泌體可以將miR-99b轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞中，從而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF-21）的表達(dá)并參與葡萄糖代謝。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞來源的外泌體可以直接將GLUT蛋白和糖酵解酶轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞來調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。這些研究表明，攜帶活性成分的外泌體可能是介導(dǎo)MSC在糖尿病中的治療效果的關(guān)鍵因子。眾所周知，T2DM是一種系統(tǒng)性疾病，常規(guī)口服藥的治療效果因“低生物轉(zhuǎn)化”造成水溶性低或清除率高，而外泌體能克服一般納米顆粒的障礙。在被靶組織或細(xì)胞內(nèi)化攝取之前，外泌體需要逃離肝臟或腎臟的清除，以避免血清蛋白質(zhì)的吸收，逃避對(duì)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，與血管內(nèi)皮壁和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用。在外泌體克服這些障礙并到達(dá)靶組織后，靶細(xì)胞內(nèi)化的外泌體的作用需要逃避胞內(nèi)體、溶酶體的降解，這也取決于外泌體的大小和結(jié)構(gòu)。外泌體的結(jié)構(gòu)為杯或碟形，大小30-150nm，密度1.13-1.19g/ml，這些特殊特性使它們?nèi)菀妆晃?，容易穿過血腦屏障或者被細(xì)胞內(nèi)化。脂質(zhì)雙層膜可以保護(hù)攜帶組分免于物理環(huán)境的降解并提供長(zhǎng)期釋放效果。這些信息提示外泌體比其他納米粒子具有更多優(yōu)勢(shì)，可能是糖尿病治療的潛在的“智能”納米醫(yī)學(xué)。該研究團(tuán)隊(duì)以前曾報(bào)道hucMSC衍生的外泌體（hucMSC-ex）可以修復(fù)肝纖維化、急性腎損傷和皮膚傷口愈合，而且研究人員通過LC/MS-MS鑒定了hucMSC-ex，發(fā)現(xiàn)葡萄糖代謝相關(guān)蛋白在hucMSC-ex中富集。
因此，研究人員假設(shè)hucMSC-ex也可以緩解在hucMSC中觀察到的T2DM中的高血糖癥。在這項(xiàng)研究中，利用hucMSC-ex來減輕HFD和STZ誘導(dǎo)的T2DM大鼠模型具有可行性和有效性。結(jié)果表明靜脈輸注hucMSC-ex可以通過增強(qiáng)外周器官胰島素敏感性和減輕胰島破壞來降低T2DM大鼠的血糖水平。HucMSC-ex可以通過促進(jìn)肌肉中GLUT4的表達(dá)和膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及依賴于胰島素的肝糖原儲(chǔ)存來恢復(fù)T2DM的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。 HucMSC通過抑制STZ誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡來緩解T2DM中的胰島素分泌功能障礙。綜上所述，HucMSC-ex在T2DM大鼠模型中表現(xiàn)出理想的緩解糖尿病的能力。
參考文獻(xiàn)：
Sun Y, Shi H, Yin S, Ji C, Zhang X, Zhang B, Wu P, Shi Y, Mao F, YanY, Xu W, Qian H. Human Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Alleviate Type 2 Diabetes Mellitus through Reversing Peripheral Insulin Resistance and Relieving β-Cell Destruction. ACS Nano. 2018 Jul 27.
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