10月22日，F(xiàn)DA疫苗與相關(guān)生物制品咨詢委員會(huì)（VRBPAC）召開了首次會(huì)議，討論了針對(duì)COVID-19疫苗的新生物制品許可申請(qǐng)（BLA）或緊急使用授權(quán)（EUA）問(wèn)題，以及候選疫苗的評(píng)估、分配和上市后研究的一系列問(wèn)題，同時(shí)，討論了其2020年6月發(fā)布的行業(yè)指導(dǎo)意見（見：FDA發(fā)布COVID-19疫苗獲批上市標(biāo)準(zhǔn)：保護(hù)效力比安慰劑至少高50%）是否符合監(jiān)管要求。
以下內(nèi)容翻譯自FirstWord的《ViewPoints: FDA makes its case for vaccine EUA》。
EUA 還是 BLA?
專家小組成員認(rèn)為，較傳統(tǒng)的BLA相比，EUA的優(yōu)勢(shì)在于在完成試驗(yàn)方案之后，需對(duì)至少50%的受試者進(jìn)行大約2個(gè)月的隨訪，而前者則需要6個(gè)月。與大多數(shù)的咨詢委員會(huì)會(huì)議不同，F(xiàn)DA倡導(dǎo)加速COVID-19疫苗的獲取，而咨詢委員會(huì)會(huì)議則對(duì)能否在2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)收集到適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)持懷疑態(tài)度。
機(jī)構(gòu)代表表示，EUA主要代表著更快的批準(zhǔn)路徑，而產(chǎn)品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)則與BLA的產(chǎn)品相似。最重要的是，要對(duì)獲得EUA申請(qǐng)的產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行隨訪。
專家小組成員對(duì)于將EUA作為新冠疫苗最佳許可途徑的看法并不一致，一部分人認(rèn)為2個(gè)月的安全性隨訪似乎是“任意”規(guī)定的，另外，目前還尚不清楚免疫保護(hù)的持續(xù)時(shí)間。然而，機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)重申了兩點(diǎn)，首先，既往的疫苗開發(fā)經(jīng)驗(yàn)表明，不良事件一般發(fā)生在接種后的前6周；其次，頒布EUA并不等同于停止收集額外數(shù)據(jù)，只是提供了一種在完全批準(zhǔn)前的獲取手段。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題
大多數(shù)的專家小組成員以及部分公眾評(píng)論員對(duì)于6項(xiàng)由特朗普政府空間機(jī)戰(zhàn)行動(dòng)（Operation Warp Speed）支持的III期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)表示擔(dān)憂，這些試驗(yàn)并沒(méi)有區(qū)分輕度/重度疾病。正如BMJ最近發(fā)表的一篇文章指出，如果主要終點(diǎn)不能具體衡量住院人數(shù)/重癥疾病發(fā)生率，那么對(duì)大流行的影響將微乎其微。編輯Peter Doshi表示，“除非對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)估方式進(jìn)行緊急修改，否則，最終我們獲批上市的疫苗雖然可以降低輕度感染風(fēng)險(xiǎn)，但卻不能降低住院、ICU或者死亡風(fēng)險(xiǎn)?！?/span>
CDC官員Doran Fink告訴專家小組，該終點(diǎn)指標(biāo)是在充分考慮了收益和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上確定的，并通過(guò)了機(jī)構(gòu)審查，同時(shí)也承認(rèn)“疫苗生產(chǎn)企業(yè)可自由選擇其認(rèn)為的最相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)。”
然而，F(xiàn)DA CBER疫苗研究和審查辦公室副主任Philip Krause補(bǔ)充道：“不僅按疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分的試驗(yàn)是不可行的，并且需要大約十倍數(shù)量的受試者。而且在疫苗學(xué)中根本不存在一種對(duì)輕度疾病有效，而對(duì)重度疾病無(wú)效的疫苗。”
盡管如此，各機(jī)構(gòu)都意識(shí)到如果批準(zhǔn)效果不佳的疫苗上市，將會(huì)損害其公信力，并對(duì)其他可能有效的疫苗造成不良影響，對(duì)公眾帶來(lái)安全隱患。正如Fink所言：“部署弱效疫苗的風(fēng)險(xiǎn)隨著III期臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加而增加”，而這一數(shù)字一直在增長(zhǎng)。
疫苗驗(yàn)證（Vaccine verification）
假設(shè)近期頒布了EUA，那么在疫苗獲批后，最迫切的問(wèn)題將變成如何在倫理上對(duì)安慰劑組進(jìn)行置盲隨訪。會(huì)議主席Arthur Monto指出，委員會(huì)已經(jīng)收到一家疫苗企業(yè)的通知，稱如果獲得EUA，出于倫理考慮，將計(jì)劃通知安慰劑組受試者獲得已授權(quán)的疫苗。這可能會(huì)在兩個(gè)月后將試驗(yàn)揭盲。
FDA對(duì)于如何保持患者依從性和后續(xù)III期試驗(yàn)的置盲性方面沒(méi)有更多指導(dǎo)，但確實(shí)指出企業(yè)應(yīng)該在獲得EUA之后繼續(xù)保留受試者的致盲隨訪。Fink表示，EUA不應(yīng)視作一項(xiàng)研究揭盲的充分條件，因?yàn)檫@樣，數(shù)據(jù)將永遠(yuǎn)丟失，而這些數(shù)據(jù)對(duì)于BLA具有重大意義。
一旦產(chǎn)品獲得授權(quán)，F(xiàn)DA將不愿批準(zhǔn)額外的安慰劑對(duì)照研究，這也可能加劇過(guò)早揭盲造成的數(shù)丟據(jù)失問(wèn)題。這意味著后續(xù)研究可能需要一個(gè)非劣效設(shè)計(jì)，將會(huì)設(shè)計(jì)更多的受試者和更長(zhǎng)的時(shí)間點(diǎn)。
也就是說(shuō)，疫苗生產(chǎn)初期的供應(yīng)會(huì)限制授權(quán)產(chǎn)品的使用，而受試者則在優(yōu)先分配的名單中排名靠后。
專家小組和機(jī)構(gòu)代表都認(rèn)為，如果廣泛批準(zhǔn)低效或者不安全的疫苗可能會(huì)破壞之前一系列的傳染病防治努力。CDC官員Janell Routh認(rèn)為：“強(qiáng)制性的疫苗接種方案也可能適得其反。因?yàn)檫@會(huì)增強(qiáng)大眾對(duì)候選疫苗的信心，并且在法律上，沒(méi)有完全獲得BLA的產(chǎn)品并不是一種臨床選擇。”
一些專家認(rèn)為，任何EUA的頒布都只會(huì)增加大眾的懷疑，即使問(wèn)題只是出現(xiàn)在“緊急”二字上，而不是產(chǎn)品安全性或有效性的問(wèn)題。另外，絕大多數(shù)進(jìn)入III期臨床階段的疫苗都使用了兩劑接種的方案，這也增加了潛在的依從性問(wèn)題。
FDA表示，目前尚未收到任何企業(yè)針對(duì)COVID-19疫苗的EUA申請(qǐng)，同時(shí)保證，如果收到申請(qǐng)，將會(huì)重新召開專家咨詢會(huì)議對(duì)特定產(chǎn)品展開討論。
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