脫發(fā)看似并不是一個(gè)嚴(yán)重的疾病，但是早已成為一個(gè)全球性的問(wèn)題，在西方國(guó)家脫發(fā)人群占總?cè)丝?0%以上。根據(jù)“中國(guó)脫發(fā)人群調(diào)查”的數(shù)據(jù)，我國(guó)脫發(fā)人群約達(dá)2.5億人。
引起脫發(fā)的原因有很多，包括最常見(jiàn)的雄性激素過(guò)多而造成的雄性激素脫發(fā)，抗癌治療后的藥物性脫發(fā)，以及較為罕見(jiàn)的自身免疫疾病斑禿等。養(yǎng)發(fā)、植發(fā)、假發(fā)等行業(yè)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已達(dá)百億元，而真正治療脫發(fā)藥物市場(chǎng)仍空缺。
JAK抑制劑領(lǐng)跑斑禿免疫療法
JAK抑制劑在各種自身免疫疾病獲得成功，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。在斑禿市場(chǎng)的快速崛起也是JAK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)中尋找差異化市場(chǎng)的重要一步。
斑禿發(fā)病率約為2%，約一半的患者可以一年內(nèi)自愈，而緩解后又復(fù)發(fā)的患者容易進(jìn)展為中重度斑禿，甚至普禿，治療難度更大。目前尚無(wú)針對(duì)斑禿的批準(zhǔn)療法，臨床上有部分患者口服或局部注射皮質(zhì)類(lèi)固醇，有效率不一，且增加感染、關(guān)節(jié)痛等風(fēng)險(xiǎn)。
頭發(fā)毛囊本屬于免疫豁免部位，但在斑禿患者的毛囊細(xì)胞中因遺傳或外界刺激等原因而高表達(dá)NKG2D蛋白，使得CD4、CD8 T細(xì)胞、NK細(xì)胞等對(duì)毛囊進(jìn)行攻擊，毛囊分泌的IL-15通過(guò)與JAK1和JAK3結(jié)合而激活T細(xì)胞，從而導(dǎo)致IFN-γ分泌上調(diào)，與毛囊細(xì)胞上IFN-γ受體結(jié)合后能激活更多IL-15分泌，形成持續(xù)刺激的回路，T細(xì)胞也在不斷增殖。
JAK抑制劑主要通過(guò)阻斷IFN-γ和IL-15信號(hào)傳導(dǎo)，以中斷毛囊被免疫細(xì)胞攻擊的正反饋路徑，從而促進(jìn)頭發(fā)的重新生長(zhǎng)。最早報(bào)道JAK抑制劑對(duì)斑禿可能有效是在2014年，是托法替布被FDA批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后的第2年，在一項(xiàng)銀屑病試驗(yàn)的中納入了一名患有合并斑塊狀銀屑病和普禿的25歲男性患者，在每天口服15 mg 托法替布的8個(gè)月后，觀察到身體所有部位毛發(fā)都再生長(zhǎng)。此后陸續(xù)有病例報(bào)告、回顧性分析等數(shù)據(jù)描述了托法替布和魯索替尼用于斑禿和普禿患者的情況。目前進(jìn)展得最快的輝瑞和禮來(lái)的JAK抑制劑均開(kāi)始了斑禿的III期臨床試驗(yàn)。
BNZ-1是Bioniz Therapeutics開(kāi)發(fā)的選擇性細(xì)胞因子IL-2，IL-9，IL-15抑制劑，通過(guò)抑制能激活JAKs蛋白的上游細(xì)胞因子，阻斷JAK-STAT通路的同時(shí)，也抑制Raf通路。目前BNZ-1正在進(jìn)行靜脈注射用藥3個(gè)月用于中重度斑禿成年患者的II期試驗(yàn)，雖然為注射用藥增加了用藥難度和依從性，但療程相對(duì)于JAK抑制劑縮短。
Etrasimod是新一代一天一次口服1-磷酸鞘氨醇(S1P )受體激動(dòng)劑，能特異性的與1、4、5亞型受體結(jié)合，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中樹(shù)突細(xì)胞、CD4和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞減少，從而在達(dá)到抗炎效果的同時(shí)維持免疫監(jiān)控。不與2、3亞型受體結(jié)合，可以減少心血管的不良反應(yīng)。目前已經(jīng)上市的SIP1激動(dòng)劑為用于多發(fā)性硬化癥的芬戈莫德，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者有心律減緩的風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)于JAK抑制劑和BNZ-1，Etrasimod主要抑制下游的T細(xì)胞的激活和向毛囊的運(yùn)送，目前I期試驗(yàn)暫未公布結(jié)果。Arena Pharmaceuticals還將Etrasimod用于開(kāi)發(fā)其他自身免疫疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特異性皮炎。
值得期待的斑禿III期試驗(yàn)
輝瑞和禮來(lái)是最先上市JAK抑制劑的兩家公司，也將搶奪第一個(gè)進(jìn)入斑禿市場(chǎng)的JAK抑制劑的位置。
表1 四個(gè)JAK抑制劑II期試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比
在四個(gè)結(jié)束了斑禿II期臨床試驗(yàn)的JAK抑制劑中，有喜有悲，ATI-501的失敗使得Aclaris Therapeutics放棄了斑禿市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)。
擁有最全JAK抑制劑管線(xiàn)的輝瑞，在NCT02974868試驗(yàn)中開(kāi)展了JAK3抑制劑PF-06651600和Tyk2/ JAK1抑制劑PF-06700841用于斑禿與安慰劑比較的安全有效性，試驗(yàn)結(jié)果顯示在有效性方面PF-06700841比PF-06651600相對(duì)于基線(xiàn)SALT分?jǐn)?shù)改善更大，分別為49.5%和33.6%，但由于PF-06700841出現(xiàn)兩例因橫紋肌溶解導(dǎo)致停藥，最終選擇了沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件更為安全的PF-06651600進(jìn)入III期試驗(yàn)。
CTP-543是Concert公司的氘代ruxolitinib，2018年獲FDA快速通道資格授予，在II期試驗(yàn)中8mg和12mg BID兩組有效性也都相當(dāng)出色。但計(jì)劃在2020年下半年才開(kāi)始III期試驗(yàn)。
PF-06651600和Baricitinib先后在2018年9月和2020年4月獲得用于斑禿FDA突破性療法認(rèn)定，進(jìn)入III期試驗(yàn)同場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
從試驗(yàn)時(shí)間上看，PF-06651600是第一個(gè)開(kāi)展用于斑禿長(zhǎng)期試驗(yàn)的JAK抑制劑，既往JAK抑制劑用于RA等適應(yīng)癥有“黑框警告”安全擔(dān)憂(yōu)，24個(gè)月為考察作為維持治療的安全性；
從終點(diǎn)的選擇上看，PF-06651600主要終點(diǎn)以安全性為主，有效性作為次要終點(diǎn)評(píng)估方法選擇了評(píng)估斑禿嚴(yán)重程度金標(biāo)準(zhǔn)的SALT分?jǐn)?shù)與基線(xiàn)的變化，而B(niǎo)aricitinib選擇了IGA評(píng)分作為主要終點(diǎn)，不僅評(píng)估頭發(fā)脫落，還包括眉毛等身體毛發(fā)和指甲脫落情況的評(píng)估；
從給藥方式上看，PF-06651600仍采用與Baricitinib和CTP-543不同的負(fù)荷劑量+維持劑量的給藥方式；
從納入的人群看，Baricitinib納入的斑禿人群相對(duì)更小，超過(guò)50%的頭發(fā)脫落，且不包括12-17歲青少年人群，把接受過(guò)JAK抑制劑的患者排除。
對(duì)于JAK抑制劑治療斑禿的前景更為期待的是能局部外用，即能用于治療小面積輕度斑禿，又減少系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。但目前公布的局部外用JAK抑制劑的療效數(shù)據(jù)并不是很理想，外用ATI-501、ruxolitinib的試驗(yàn)也已終止，一些研究認(rèn)為也許優(yōu)化外用JAK抑制劑針對(duì)毛囊遞送機(jī)制能增加有效性。國(guó)內(nèi)蘇州澤璟的鹽酸杰克替尼口服和乳膏分別在進(jìn)行重度和輕中度斑禿的II期試驗(yàn)。
雄激素性脫發(fā)治療藥物新突破
占脫發(fā)人群的90%以上的雄激素性脫發(fā)，因體內(nèi)雄激素在5α-還原酶下的自然代謝產(chǎn)物二氫睪酮（DHT）過(guò)多而造成。DHT對(duì)促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)有重要作用，但成年后體內(nèi)過(guò)多的DHT會(huì)導(dǎo)致青春痘、粉刺、前列腺肥大和雄性激素脫發(fā)等。局部高濃度的DHT結(jié)合在頭皮毛囊中的雄激素受體上，毛發(fā)周期縮短和頭皮毛囊逐漸小型化，而后變薄的毛囊無(wú)法產(chǎn)生新的頭發(fā)，男性女性都有，但在男性中更為常見(jiàn)。
至今，美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)了兩種治療藥物：可適用于女性脫發(fā)的米諾地爾酊劑和僅適用于男性脫發(fā)的口服非那雄胺片。前者通過(guò)增加頭皮血管循環(huán)起作用，后者抑制5α-還原酶的活性來(lái)減少DHT的生成。非那雄胺的局限性在于需要連續(xù)服用1年以上，而DHT水平大量減少會(huì)帶來(lái)很多全身性副作用。
圖2 雄激素性脫發(fā)治療藥物作用機(jī)制
由于認(rèn)為DHT和雄激素受體（AR）是導(dǎo)致雄激素性脫發(fā)的關(guān)鍵機(jī)制，因此新的AR靶向藥的開(kāi)發(fā)都會(huì)被脫發(fā)藥物研究關(guān)注。目前這一領(lǐng)域進(jìn)展最快的是意大利Cassiopea公司開(kāi)發(fā)clascoterone外用乳膏，痤瘡和雄激素性脫發(fā)兩個(gè)適應(yīng)癥分別處于NDA和II期階段。作為局部用的AR抑制劑，能更精準(zhǔn)抑制DHT與頭皮毛囊中的AR的結(jié)合，減少副作用的同時(shí)，可以成為男性和女性雄激素性脫發(fā)的潛在治療方法。國(guó)內(nèi)開(kāi)拓藥業(yè)的福瑞他恩也是類(lèi)似機(jī)制的藥物，目前準(zhǔn)備在中國(guó)開(kāi)始II期試驗(yàn)。
JAK抑制劑領(lǐng)跑斑禿免疫治療開(kāi)發(fā)，或許會(huì)先被許多擁有JAK抑制劑的大型藥企搶占市場(chǎng)，但管線(xiàn)中看到各種不同靶點(diǎn)機(jī)制的在研新藥來(lái)自不少小型制藥公司，也許可以通過(guò)探索不同細(xì)分人群或用藥組合的方式在脫發(fā)市場(chǎng)中占據(jù)一席之地。幾乎空白的百億脫發(fā)藥物治療市場(chǎng)也才剛被打開(kāi)。
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