文丨癌度醫(yī)學(xué)部
據(jù)悉，默克PD-L1/TGF-β雙抗 M7824 已在近日獲得了國(guó)家食藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心（CDE）受理，正式開啟了M7824在我國(guó)的上市之路！
M7824兼具PD1和TGF-β雙靶點(diǎn)，是二代PD1單抗中的代表藥物，由于臨床前及臨床研究顯示該藥物對(duì)腫瘤治療的顯著療效，一直備受關(guān)注。下面癌度帶大家一起來看一看具體情況：
圖一 來源于藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)
為何開發(fā)二代PD-1？
也許有人會(huì)說， PD-1剛問世不久，為何這么快就要開發(fā)二代PD-1了？！
一方面，PD-1免疫治療整體上存在響應(yīng)率較低的問題；另一方面，PD-1也會(huì)耐藥！這兩點(diǎn)是研究人員開發(fā)二代PD-1最大的動(dòng)力所在。
通過不懈努力，研究人員找到了PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效的重要原因——腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）。
由此，研究人員也有了改進(jìn)PD-1的思路：通過在一代PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上引入TGF-β，從而達(dá)到同時(shí)抑制PD-1和TGF-β的功用；二代PD-1（Y-traps）便由此誕生。
TGF-β與腫瘤
TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，transforming growth factor-β）早在1978年就被分離鑒定，因具有細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特性而得名。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β作為一種腫瘤促進(jìn)因子,可以刺激組織纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，擾亂免疫功能，并刺激血管生成和促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。
從作用信號(hào)通路方面上講，TGF-β 的信號(hào)傳導(dǎo)通路有兩種: TGF-β-Smad 信號(hào)通路（圖二）和Non-Smad 信號(hào)通路。
圖二 TGF-β-Smad信號(hào)途徑
在胃癌、結(jié)腸癌和肝癌等癌癥患者體內(nèi)，TGF-β的表達(dá)水平與患者腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、死亡率成正相關(guān)。因此，TGF-β抑制劑也是目前腫瘤藥物開發(fā)的重要方向之一。
但近來研究證實(shí)，TGF-β其實(shí)在腫瘤的發(fā)展中扮演著雙重角色，其既能促進(jìn)腫瘤，也能抑制癌癥。比如，《Cell》曾報(bào)道一項(xiàng)研究顯示，TGF-β可通過促進(jìn)致死EMT（上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型）轉(zhuǎn)化而抑制腫瘤的能力。
加上最新研究顯示TGF-β與PD-1藥物失效密切相關(guān)，TGF-β已然成為了各種腫瘤相關(guān)研究不可忽視的一環(huán)！
Y-trap藥物的誕生
故事要追溯到約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員今年2月份在《Nature Communications》上發(fā)表的一項(xiàng)突破性成果：
該研究中首次提出了雙功能腫瘤免疫藥物Y-trap藥物的概念。
所謂Y-traps，Y代表的是Y形（如圖三所示），該類藥物是將靶向抗體（如PD-1、CTLA-4）融合到“traps”中，并同時(shí)基于TGF-β受體也設(shè)計(jì)了一個(gè)“traps”， 由此屏蔽TGF-β的作用。
圖三 Y-trap藥物（CTLA-4融合TGF-β，左；PD-L1融合TGF-β，右）
如上圖所示，在該文章中，霍普金斯大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)開發(fā)了兩種Y-trap藥物，分別是“CTLA-4融合TGF-β”和“PD-L1融合TGF-β”。
臨床研究顯示，CTLA-4抗體ipilimumab不能抑制腫瘤中的Tregs（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞），但CTLA4靶向Y-trap在抑制Tregs和激活抗腫瘤免疫方面效果顯著。
而更值得一提的是，對(duì)于PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab和pembrolizumab（K藥）無響應(yīng)的患者，Y-trap藥物也能顯示出明確的腫瘤生長(zhǎng)抑制和擴(kuò)散抑制作用。
進(jìn)一步的臨床比較研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1靶向 Y-Trap藥物再抑制腫瘤生長(zhǎng)方面明顯優(yōu)于PD-L1藥物atezolizumab（T藥）和avelumab（B藥）。
喜人的療效和高響應(yīng)率，讓Y-trap這一藥物理念迅速得到了認(rèn)可，很多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)都開始了對(duì)該類腫瘤藥物的研究。
快速推進(jìn)的Y-trap藥物——M7824
M7824是德國(guó)默克公司MERK研發(fā)的一種雙功能融合蛋白，該藥物由程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體融合人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）受體II的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域組成。
因此，該藥物可同時(shí)作用于TGFβ和PD-L1兩個(gè)靶點(diǎn)，很大程度上提升了藥物的有效率，并降低了聯(lián)合用藥的副作用。M7824的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有效率高達(dá)100%。
目前，M7824已經(jīng)在世界各國(guó)開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。小編查詢了藥智網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，將M7824的相關(guān)臨床研究項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)如下：
圖四 M7824臨床研究項(xiàng)目（主要來源于藥智網(wǎng)）
而從目前M7824臨床研究反饋的結(jié)果來看，M7824擁有很多其他抗腫瘤藥物（包括檢查點(diǎn)抑制劑PD-1等藥物）難以替代的優(yōu)勢(shì)，治療應(yīng)用潛力巨大。
在2018年召開的ASCO年會(huì)，默克公司公布的關(guān)于M7824二線治療非小細(xì)胞肺癌的I期臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1≥80%的強(qiáng)陽性患者來說，M7824的客觀緩解率高達(dá)71.4%。
此外，研究結(jié)果顯示M7824還可能克服腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1治療的耐藥。如今，M7824已經(jīng)獲得我國(guó)CDE受理，正式開啟了其在我國(guó)的上市之路，非常值得期待。
參考文獻(xiàn)：
1. Rajani Ravi, et al., Bifunctional immune checkpoint-targeted antibodyligand
traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy，2018，Nature Communications
2. Charles J. David, et al., TGF-b Tumor Suppression through a Lethal EMT，2016，Cell
3. 蓋小雄, et al., 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 抑制劑研究進(jìn)展，2015，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》
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