近日，Cancer 雜志發(fā)表一篇基于乳癌HER2靶點(diǎn)藥物的綜述，盤(pán)點(diǎn)了目前全球HER2領(lǐng)域已批準(zhǔn)上市和未上市在研的非常具有前景的新型藥物。這些藥物屬性多源、各具特色、構(gòu)型升級(jí)、耐藥逆轉(zhuǎn)，蔚為可觀！堪稱乳癌幾十年探研史上的巔峰時(shí)期。隨作者檢閱一番！
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HER2在大約20%的乳腺癌患者中過(guò)表達(dá)。在HER2藥物還未現(xiàn)世時(shí)，HER2過(guò)表達(dá)僅是乳癌的不良預(yù)后因素之一。但在過(guò)去的20年里，HER2+乳腺癌的治療發(fā)生了巨大變化。目前，基于3期CLEOPATRA試驗(yàn)，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉醇的雙妥方案已經(jīng)成為HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的初治標(biāo)準(zhǔn)方案，帕妥珠單抗的加入，可以為患者提升16個(gè)月的生存時(shí)間。基于EMILIA研究和TH3RESA研究，T-DM1打敗拉帕替尼+卡培他濱方案成為雙妥耐藥后二線首選方案。靶向HER2藥物大大改善了MBC的OS，但耐藥問(wèn)題仍然是臨床的重點(diǎn)和難點(diǎn)。HER2靶向治療的耐藥性的分子機(jī)制無(wú)數(shù)且復(fù)雜。根據(jù)既往研究，以下因素顯示可驅(qū)使HER2靶向藥物耐藥：HER2的下調(diào)、HER2瘤內(nèi)表達(dá)的異質(zhì)性、HER2受體變異、持續(xù)性下游通路mTOR / PI3K / AKT的激活、逃避抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和雌激素受體(ER)的上調(diào)。對(duì)于帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和T-DM1進(jìn)展后her2陽(yáng)性MBC的患者的方案建議極其有限。本文旨在盤(pán)點(diǎn)總結(jié)目前全球1-3期的HER2新藥研發(fā)情況。分三大版塊類(lèi)型闡述。
一、HER2口服小分子抑制劑（TKIs）
小分子TKIs被廣泛用于惡性腫瘤。在2020年之前，拉帕替尼是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的靶向HER2的小分子TKI。今年初FDA批準(zhǔn)來(lái)那替尼上市。吡咯替尼中國(guó)上市。而且極其有意義的一點(diǎn)是，由于赫賽汀這類(lèi)的HER2單抗藥物不易穿越血腦屏障，因此小分子藥物被作為HER2+乳癌中樞轉(zhuǎn)移患者的治療希望，多項(xiàng)全球臨床研究在開(kāi)展。
1. 來(lái)那替尼：延展輔助 穩(wěn)占三線 沖擊一線 潛力無(wú)限
來(lái)那替尼是不可逆的泛HER（HER1，HER2和HER4）的阻滯性TKI。研究開(kāi)展多年，碩果累累。
（1）赫賽汀一年輔助后再加來(lái)那替尼，繼續(xù)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)年限！
2017年，基于ExteNET研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那替尼用于基于曲妥珠單抗輔助治療的早期HER2過(guò)表達(dá)/擴(kuò)增乳腺癌的成年患者的延長(zhǎng)輔助治療。ExteNET研究旨在評(píng)估1年曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上序貫應(yīng)用1年來(lái)那替尼是否可使HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)更多獲益。2840名完成新輔助和輔助化療+曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者1：1隨機(jī)分為來(lái)那替尼組（n=1420）或安慰劑組（n=1420），治療時(shí)間為1年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，來(lái)那替尼顯著提高了5年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（iDFS）2.5個(gè)百分點(diǎn)（90.2％對(duì)87.7％）。常見(jiàn)的3級(jí)以上不良反應(yīng)是腹瀉（40％）。ExteNET研究主要局限性是，入組的患者均未接受過(guò)帕妥珠單抗或T-DM1治療，因此，尚不清楚在經(jīng)雙妥方案或T-DM1治療患者是否可采用來(lái)那替尼輔助治療。
（2）碾壓LP方案，確立新三線地位！
NALA研究（NCT01808573）探索了來(lái)那替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱（LP）治療已接受兩次以上抗HER2治療的HER2 +MBC，結(jié)果顯示，來(lái)那替尼的mPFS比拉帕替尼更長(zhǎng)（分別為5.6與5.5個(gè)月；HR 0.76；P = 0.005）。
一年OS率也更高（73％vs 67％; HR為0.88; P = 0.2）。來(lái)那替尼+卡培他濱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的累積發(fā)生率較低（ 29％vs 22％; P = .04）。3級(jí)腹瀉的發(fā)生率也更高（24.4％vs 12.5％）。基于該結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱作為HER2+MBC三線以上治療方案。
（3）嘗試各種聯(lián)合，沖擊一線！
來(lái)那替尼聯(lián)合T-DM1治療HER2+MBC的1b期劑量遞增研究，納入了27例接受曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和紫杉醇治療進(jìn)展的HER2+MBC患者。每3周靜脈注射TDM-1（3.6 mg / kg）并以遞增劑量的每日口服來(lái)那替尼（120、160、200、200 、240mg / kg）治療。來(lái)那替尼推薦2期劑量（RP2D）為160 mg。最常見(jiàn)的3級(jí)和4級(jí)毒性是腹瀉（22％）和血小板減少癥（15％）。
NEFERT-T（NCT00915018）是一項(xiàng)國(guó)際性，多中心，隨機(jī)研究，第二階段研究比較了HER2+乳腺癌患者一線使用來(lái)那替尼+紫杉醇vs 曲妥珠單抗+紫杉醇的療效。479例初治HER2+MBC的患者每天口服來(lái)那替尼（240 mg），每21天的第1、8和15天接受紫杉醇（80 mg / m2）治療，主要終點(diǎn)mPFS均為12.9個(gè)月（P = .89）。但是，次要終點(diǎn)CNS復(fù)發(fā)率來(lái)那替尼組顯著減少（8.3％vs 17.3％;HR 0.48; P = 0.002）。來(lái)那替尼組3-4級(jí)腹瀉更為常見(jiàn)（30.4％vs 3.8％; P <0.001）。
2. 吡咯替尼：國(guó)產(chǎn)之光打造最強(qiáng)乳癌二線方案
吡咯替尼是小分子，不可逆的抗HER1，HER2和HER4的TKI。
吡咯替尼在HER2+晚期乳腺癌（ABC）的第1階段試驗(yàn)中（NCT01937689）顯示，MTD設(shè)定為400mg，AE均為1級(jí)和2級(jí)，包括：腹瀉（41.7％），惡心（8.3％），皮疹（8.3％）和粘膜炎（8.3％）等。
吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2+MBC的1期臨床試驗(yàn)（NCT02361112）再次確定吡咯替尼的MTD設(shè)定為每天一次400 mg，貧血（14.3％）和腹瀉（10.7％）是最常見(jiàn)的3級(jí)AE。
最近的一項(xiàng)隨機(jī)2期試驗(yàn)（NCT22）比較了吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱在接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi),紫杉醇或曲妥珠單抗治療的HER2 +MBC的療效，將128位患者按1：1的比例隨機(jī)分配，以在21天周期的第1至14天每天接受每日吡咯替尼（400 mg）或每日拉帕替尼（1250 mg）聯(lián)合卡培他濱（1000mg / m2每天）。吡咯替尼組比拉帕替尼組具有更高的ORR（79％vs 57％; P = .01）和更長(zhǎng)的mPFS（18.1 vs 7個(gè)月; P <.001）。吡咯替尼組3級(jí)和4級(jí)腹瀉發(fā)生率更高（15.4％比4.8％）。重要的是要注意，只有54％的患者曾接受過(guò)曲妥珠單抗（新輔助/輔助或轉(zhuǎn)移性治療），沒(méi)有人接受過(guò)帕妥珠單抗或T-DM1治療。
基于此研究，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在中國(guó)獲得有條件批準(zhǔn)上市，治療曾接受蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)和/或曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性、局部晚期乳腺癌或MBC的患者。
隨機(jī)的3期臨床試驗(yàn)（NCT03080805）比較了吡咯替尼+卡培他濱vs拉帕替尼+卡培他濱在先前接受曲妥珠單抗，紫杉醇和/或蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的HER2+ABC或MBC，主要研究終點(diǎn)為PFS。先前未接受過(guò)帕妥珠單抗或T-DM1治療的267名患者按1：1的比例隨機(jī)分配,每天口服吡咯替尼（400 mg）或拉帕替尼（1250 mg），每21天的第1-14天接受卡培他濱（1000 mg / m2,兩次/d）的。結(jié)果顯示，與拉帕替尼組相比，吡咯替尼組mPFS更長(zhǎng)（12.5vs6.8個(gè)月; P <.0001）。3 -4級(jí)腹瀉的發(fā)生率更高（30.6％比8.3％）。
PHENIX研究（NCT02973737）是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)3期試驗(yàn)，在279例曾接受曲妥珠單抗和紫杉醇類(lèi)藥物治療的HER2+ABC或MBC患者2：1隨機(jī)分為吡咯替尼+卡培他濱組與安慰劑+卡培他濱組。結(jié)果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組的PFS更長(zhǎng)（11.1 vs 4.1個(gè)月; P <.001），3級(jí)和4級(jí)腹瀉（30.8％vs 12.8％）發(fā)生率更高。吡咯替尼方案可有效抑制腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進(jìn)展，與對(duì)照組相比，新發(fā)腦轉(zhuǎn)移比例（1.2% vs 3.6%）、出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移中位時(shí)間（397.5天 vs 132.0天）、基線有腦轉(zhuǎn)移發(fā)生進(jìn)展比例（73.3% vs 87.5%）均更低。而基線腦轉(zhuǎn)移發(fā)生進(jìn)展則比對(duì)照組出現(xiàn)更晚（168天 vs 127.0天）
隨機(jī)的3期臨床試驗(yàn)（NCT03863223）正在評(píng)估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性MBC的效果。
3. 圖卡替尼：后線控腦效果強(qiáng)悍
圖卡替尼（tucatinib）是一種新型的選擇性口服HER2 TKI。與拉帕替尼或來(lái)那替尼相比，圖卡替尼的小鼠顱內(nèi)疾病模型顯示存活率提高更高。與來(lái)那替尼或吡咯相比，圖卡替尼對(duì)胃腸道和皮膚毒性更小，穿越血腦屏障的潛力更大。
圖卡替尼治療HER2過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的劑量遞增研究（ARRY-380，NCT00650572）第一階段數(shù)據(jù)顯示，圖卡替尼MTD設(shè)定為600 mg。常見(jiàn)的不良事件主要為1級(jí)和2級(jí)，包括惡心（56％），腹瀉（52％），疲勞（50％），嘔吐（40％）和便秘，疼痛和咳嗽（各20％）。
1b試驗(yàn)（NCT02025192）評(píng)估了圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗治療經(jīng)雙妥、T-DM1治療的60例HER2陽(yáng)性晚期患者。圖卡替尼的MTD為300 mg，每天兩次。在接受三聯(lián)法治療的患者中，有15％的患者觀察到≥3級(jí)TRAE，最常見(jiàn)的是轉(zhuǎn)氨酶升高（7％）。ORR為61％。12名腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為42％。
另一項(xiàng)1b期試驗(yàn)（NCT01983501）評(píng)估了圖卡替尼與T-DM1聯(lián)合治療HER2 +MBC患者的療效。
57名經(jīng)過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷醇治療患者每天兩次口服300或350毫克圖卡替尼，并每3周靜脈注射3.6mg/kgT-DM1。圖卡替尼的MTD為每天兩次300 mg。≥3級(jí)的不良反應(yīng)包括血小板減少癥（14％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（12％）。
HER2CLIMB是一項(xiàng)國(guó)際性，安慰劑對(duì)照的隨機(jī)3期試驗(yàn)（NCT02614794），評(píng)價(jià)圖卡替尼對(duì)比安慰劑聯(lián)合卡培他濱和曲妥珠單抗在HER2 +ABC的療效，研究顯示，圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗組mPFS更高（7.8 vs 5.6個(gè)月; HR，0.54; P <.001）。
先前經(jīng)曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療進(jìn)展的MBC患者（n = 480），圖卡替尼組的中位OS（21.9 vs 17.4個(gè)月），2年OS率（45％vs 25％; HR，0.66; P = .005）。腦轉(zhuǎn)移患者中，圖卡替尼1年P(guān)FS率更高（25％vs 0％,HR，0.48; P <.001）。圖卡替尼 ≥3級(jí)不良反應(yīng)包括腹瀉（13％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（5％）。
基于這些結(jié)果，FDA最近批準(zhǔn)了該組合用于治療無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌，包括在新輔助，佐劑或轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，至少有3種先前的HER2指導(dǎo)藥物單獨(dú)或聯(lián)合治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。
圖卡替尼，曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療HER2+MBC和軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者的非隨機(jī)2期研究（NCT03501979）正在進(jìn)行。
二、HER2單克隆抗體
目前已經(jīng)研發(fā)出幾種新穎的靶向HER2的單克隆抗體，它們比曲妥珠單抗具有更高的特異性性和受體結(jié)合能力。
1. MGAH22
Margetuximab（MGAH22）是具有恒定區(qū)（Fc區(qū)）的嵌合單克隆抗HER2抗體，對(duì)CD16a具有高親和力，CD16a是介導(dǎo)ADCC的重要Fc受體。臨床前研究中顯示改造的Fc部分可增強(qiáng)ADCC，具有克服曲妥珠單抗的抗性并維持HER2低表達(dá)活性的能力。1期試驗(yàn)（NCT01148849）中，66例晚期HER2過(guò)表達(dá)（IHC 2+或3+ ）接受MGAH22靜脈滴注治療，未鑒定出MTD。
2期試驗(yàn)（NCT01828021）中納入復(fù)發(fā)且難治，HER2過(guò)表達(dá)MBC，目前尚無(wú)結(jié)果。
SOPHIA研究是一項(xiàng)隨機(jī)的3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了MGAH22（每21天靜脈注射15 mg / kg）加化學(xué)療法（卡培他濱，艾日布林，吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）vs曲妥珠單抗的療效。530例患者均接受過(guò)至少2線抗HER2治療，最新中期分析（中位隨訪時(shí)間為15.6個(gè)月）中，MGAH22組中位PFS顯著延長(zhǎng)（5.7 vs 4.4個(gè)月; HR，0.71; P <.01），mOS也優(yōu)于曲妥珠單抗（21.6vs19.8個(gè)月,HR，0.89；P = .326）。
2. ZW25
ZW25是靶向2個(gè)不同的HER2表位（ECD2和ECD4）的雙特異性抗HER2抗體。ZW25的體內(nèi)和體外活性已在多種HER2擴(kuò)增的癌癥中得到證實(shí)。目前，ZW25的1/2期試驗(yàn)（NCT02892123）正在進(jìn)行，評(píng)估ZW25在晚期HER2+患者中的MTD和安全性。第1部分已經(jīng)完成，MTD確定為每周10 mg / kg或每?jī)芍?0 mg / kg。最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉和輸液反應(yīng)（所有級(jí)別≤2）。目前研究仍在進(jìn)行中。
3. PRS-343
PRS-343是另一種靶向HER2和CD137（4-1BB）的雙特異性抗HER2單克隆抗體。
已經(jīng)證明，PRS-343通過(guò)將CD137陽(yáng)性T細(xì)胞橋接到HER2陽(yáng)性癌細(xì)胞而促進(jìn)CD137的聚集，從而導(dǎo)致增加對(duì)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的刺激。該藥物作為一種單一藥物治療HER2+實(shí)體瘤的研究正在進(jìn)行中(NCT03330561）,與阿替立珠單抗聯(lián)合使用治療HER2+實(shí)體瘤的研究（NCT03650348））目前正處于1期試驗(yàn)中。
三、化療+HER2靶向藕聯(lián)的ADC型藥物
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”，由靶向腫瘤表面特定抗原的單克隆抗體，能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物，以及將細(xì)胞毒性藥物與抗體連接起來(lái)的連接子（linker）。ADC通過(guò)使用單克隆抗體將細(xì)胞毒性藥物遞送至腫瘤，從而希望減少對(duì)正常組織的毒性，從而實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性和更有效的藥物遞送。ADC藥物藥物遞送效率和特異性更高，治療窗更寬；而且還能減少藥物對(duì)正常組織的損傷。
2000年首款A(yù)DC藥物誕生，2013，首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的ADC—T-DM1獲批，這也是首個(gè)治療HER2+乳腺癌的ADC藥物。自此正式打開(kāi)了HER2 ADC型藥物的全球研發(fā)大門(mén)。
1. DS-8201：強(qiáng)大挽救耐藥能力、開(kāi)創(chuàng)HER2低表達(dá)有效數(shù)據(jù) 泛癌種開(kāi)戰(zhàn)！
DS-8201是二代ADC藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過(guò)連接體，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成。
2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)DS-8201用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療。
DESTINY-Breast01是一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心研究，評(píng)估了DS8201（5.4mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽(yáng)性、不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者安全性和有效性。該研究共入組了全球100多個(gè)臨床地點(diǎn)的184例患者，這些患者先前已接受過(guò)2種或多種HER2靶向方案，治療轉(zhuǎn)移性疾病的既往療法中位數(shù)為6。研究主要終點(diǎn)是總緩解率（ORR）。
截止2019年8月1日，中位治療時(shí)間為10個(gè)月（0.7-20.5），中位隨訪時(shí)間為11.1個(gè)月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治療。
結(jié)果顯示，DS8201治療的ORR為60.3%，其中完全緩解率（CR）為4.3%（n=8）、部分緩解率（PR）為56.0%。疾病控制率（DCR）為97.3%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為14.8個(gè)月（95%CI:13.8-16.9）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.4個(gè)月（95%CI:12.7-不可估計(jì)）。中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，估計(jì)的一年生存率為86%。各亞組患者的結(jié)果一致。
一直以來(lái)，HER2表達(dá)水平達(dá)不到HER2陽(yáng)性程度（3+，2+FISH陽(yáng)性）時(shí)，被成為HER2陰性患者，而不能接受HER2靶向治療。DS-8201藥物的出現(xiàn)，打破了這一歷史規(guī)定，為HER2低表達(dá)人群也帶來(lái)了HER2靶向治療的機(jī)會(huì)。今年，JCO上發(fā)表了DS-8201治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的研究結(jié)果，幾乎顛覆了HER2靶向治療的歷史定義。
研究顯示，對(duì)于經(jīng)治HER2低表達(dá)人群（HER2表達(dá)1+2+患者），DS8201可以產(chǎn)生37%的有效率。
除了乳腺癌，DS-8201在胃癌、直腸癌、肺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中均作出顯著成績(jī)。
2. SYD985：挑戰(zhàn)HER2低表達(dá)
SYD985是靶向HER2的ADC，SYD985進(jìn)行的臨床前研究（NCT02277717）表明，與T-DM1相比，HER2低表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系中，其抗腫瘤活性更高，RP2D被確定為1.2 mg / kg。初步結(jié)果顯示，HER2+MBC患者的ORR為33％，中位PFS為9.4個(gè)月。HER2低（IHC 1 + / 2 + / FISH陰性）和激素受體陽(yáng)性的MBC亞組的ORR為27％，≥3級(jí)藥物不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥（6％）和結(jié)膜炎（4％）。
TULIP研究（NCT03262935）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)3期試驗(yàn)，比較了HER2+局部晚期乳腺癌或MBC患者SYD985三線治療方案效果。
3. RC48：國(guó)產(chǎn)研發(fā)，挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)/難治乳癌 DCR為96.7％ 潛力無(wú)窮
RC48是由Hertuzumab組成的ADC，對(duì)與MMAE偶聯(lián)的HER1，HER3或HER4沒(méi)有特異性。在RC48針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期惡性實(shí)體瘤的劑量遞增和劑量擴(kuò)展1期研究中（NCT02881190），最高劑量2.5 mg / kg，MTD未達(dá)到。3級(jí)和4級(jí)TRAE包括白細(xì)胞減少癥（11.4％），中性粒細(xì)胞減少癥（11.4％），麻木（11.1％）和疲勞（5.6％）。RC48治療晚期乳腺癌1b期研究（NCT03052634）顯示，30例晚期和復(fù)發(fā)/難治性HER2陽(yáng)性MBC中DCR為96.7％。RC48與卡培他濱+拉帕替尼治療HER2+MBC的一項(xiàng)隨機(jī)的2期研究（NCT03500380）正在進(jìn)行。
4. ARX788
ARX788是一種ADC，由單克隆抗HER2抗體，單甲基auristatin F組成。目前正在進(jìn)行ARX788治療HER2表達(dá)的晚期癌癥患者的1期劑量遞增研究正在進(jìn)行中（NCT03255070）。該研究的第一部分旨在確定RP2D，第二部分包括HER2 IHC 3+或FISH陽(yáng)性和IHC 2 + / FISH陰性MBC的劑量擴(kuò)展研究。
5. ZW49
ZW49是一個(gè)ADC，由ZW25與MMAE組成。目前正在進(jìn)行ZW49針對(duì)HER2陽(yáng)性癌癥患者的1期劑量研究（NCT03821233）。
6. MEDI4276
MEDI4276是一種ADC，由雙特異性抗HER2抗體（trastuzumab的單鏈可變片段結(jié)合到HER2的結(jié)合域IV和結(jié)合域II），治療HER2過(guò)表達(dá)的晚期乳腺癌、胃癌的1期研究NCT02576548），顯示最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心（58％），疲勞（42％）和轉(zhuǎn)氨酶上升（37％）?！? AEs的為轉(zhuǎn)氨酶上升（19％）。MTD設(shè)置為0.9mg/kg,鑒于不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)已終止。
參考文獻(xiàn)：
Kunte S, Abraham J, Montero AJ. Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. Cancer. 2020;10.1002/cncr.33102. doi:10.1002/cncr.33102
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