對認知和行為障礙背后的機制的已有研究一直集中在神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能異常方面。
新興證據(jù)表明，包括小膠質(zhì)細胞在內(nèi)的非神經(jīng)元細胞在提供代謝支持、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和攝取以及調(diào)節(jié)突觸可塑性方面必不可少，已有研究揭示出其參與這些疾病的病因，并提出了新的治療目標，但其調(diào)控機制尚不明確。
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小膠質(zhì)細胞吞噬作用后，活性氧（reactive oxygen species, ROS）的含量迅速增加，此過程有助于吞噬細胞內(nèi)容物的降解，也需要大量的三磷酸腺苷（ATP）供應(yīng)，同時可能對周圍神經(jīng)元產(chǎn)生有害影響。
線粒體通過分子結(jié)構(gòu)和信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)來密切地控制ROS和ATP的生成，與這些過程相關(guān)的分子中間體是解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein 2, Ucp2），是線粒體轉(zhuǎn)運蛋白超家族的成員。
通過檢查腹側(cè)海馬（ventral hippocampal CA1 region, vCA1）的小膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元相互作用，本研究發(fā)現(xiàn)vCA1具有典型的時間模式，即在明/暗周期的明亮期脊柱突觸數(shù)量顯著減少，伴隨著小膠質(zhì)細胞-突觸接觸增加和小膠質(zhì)細胞吞噬包涵體數(shù)量增加。
隨后，小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生ROS短暫增加，同時產(chǎn)生線粒體ROS的調(diào)節(jié)因子Ucp2表達增加。小膠質(zhì)細胞條件性敲除Ucp2阻礙了脊柱突觸的階段性消除，導(dǎo)致ROS和溶酶體-脂滴復(fù)合物的積累，導(dǎo)致電生理學(xué)評估的海馬神經(jīng)元回路功能障礙，并改變焦慮樣行為。
這些觀察揭示了小膠質(zhì)細胞和參與控制大腦功能的神經(jīng)元之間的一種新穎且具有時代性的相互作用，可能為發(fā)現(xiàn)精神病和神經(jīng)退行性疾病的新療法開辟新的前景。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01105-1
編譯作者：Роза（brainnews創(chuàng)作團隊）
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