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在哺乳動物新皮質發(fā)育過程中，神經(jīng)前體細胞逐漸改變其特征和形態(tài)，依次形成神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。順序性分化是一種進化機制，神經(jīng)元和膠質細胞的生成時間受到嚴格調控。前期研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的內外因素影響神經(jīng)前體細胞神經(jīng)源性向膠質源性轉變。一個潛在機制是神經(jīng)前體細胞的內源因素，如神經(jīng)前體細胞表面受體和轉錄因子；另一個潛在機制是外源信號，如神經(jīng)元分泌的因子。然而，除神經(jīng)系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)如血管是否影響神經(jīng)前體細胞神經(jīng)源性向膠質源性轉變的機制需要更全面的研究。在神經(jīng)前體細胞增殖和依次分化產生神經(jīng)元和星形膠質細胞的同時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)變得血管化。由高特異性內皮細胞組成的腦血管系統(tǒng)作為神經(jīng)前體細胞微環(huán)境的重要調節(jié)者，參與氧氣和營養(yǎng)物質運輸，監(jiān)測細胞代謝等以維持正常的腦功能。然而，發(fā)育中的腦血管調控神經(jīng)前體細胞神經(jīng)源性向膠質源性轉變的機制尚不清楚。

4月30日，中國科學院動物研究所研究員焦建偉研究組在Advanced Science上發(fā)表了題為Endothelial cells mediated by UCP2 control the neurogenic-to-astrogenic neural stem cells fate switch during brain development的研究論文。該工作揭示了腦血管內皮細胞在發(fā)育中的新皮質中調節(jié)神經(jīng)前體細胞神經(jīng)源性向膠質源性轉變的作用機制。

線粒體是血管內皮細胞的信號細胞器，研究人員關注到內皮細胞中線粒體內膜分子UCP2。研究發(fā)現(xiàn)隨著發(fā)育的進行，UCP2在血管內皮細胞中的表達水平逐漸升高。內皮細胞UCP2基因敲除導致內皮細胞代謝水平改變，減少血管直徑。研究還發(fā)現(xiàn)，內皮細胞的紊亂導致神經(jīng)前體細胞神經(jīng)發(fā)生向膠質發(fā)生的過渡時間提前，最終導致神經(jīng)元數(shù)目減少，星形膠質細胞數(shù)目增多，并且內皮細胞UCP2基因敲除導致小鼠出生后星形膠質細胞數(shù)目持續(xù)增加。研究人員進一步通過對腦血管內皮細胞進行RNA測序，發(fā)現(xiàn)糜蛋白酶CMA1表達增強導致血管緊張素II（Ang II）分泌到內皮細胞外。內皮細胞來源的Ang II結合到神經(jīng)前體受體（血管緊張素II 1a型受體，Agtr1a）進而激活JAK-STAT通路啟動膠質發(fā)生。此外，抑制內皮細胞UCP2表達促進人神經(jīng)前體細胞向星形膠質細胞分化，減少人神經(jīng)前體細胞向神經(jīng)元的分化。

綜上所述，研究揭示了大腦發(fā)育中血管分泌重要的調控因子影響神經(jīng)前體細胞順序分化的新機制，為神經(jīng)細胞發(fā)生向星形膠質細胞發(fā)生過渡時間的精確性調控提供了更全面的理解，并有助于認識胚胎期大腦皮層發(fā)育的復雜性以及大腦發(fā)育的進程和基本規(guī)律，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷提供理論基礎。

研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項等的資助。