僅占體重2%的大腦消耗了線粒體20%的能量，為了供給這些能量，線粒體不斷進行著三羧酸（Tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)和氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation，OXPHOS），生成高能化合物三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP），因此，神經(jīng)發(fā)生、傳遞、突觸功能才得以正常維持。
大量證據(jù)表明社交障礙與線粒體功能障礙和神經(jīng)傳遞改變有關。盡管線粒體功能對腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關重要，但線粒體受損是否會導致社會行為缺陷仍不清楚。另有研究發(fā)現(xiàn)CYFIP1（Cytoplasmic FMR1-interacting protein 1）與自閉癥譜系障礙（ASD）和精神分裂癥（SCZ）相關，然而，將CYFIP1與行為和認知關聯(lián)的分子機制仍不清楚。瑞士洛桑大學Claudia Bagni團隊在Cell上發(fā)表了研究論文Aralar Sequesters GABA into Hyperactive Mitochondria, Causing Social Behavior Deficits，發(fā)現(xiàn)了人CYFIP1同源基因中的果蠅突變體引起線粒體過度激活和果蠅社會行為的改變，確定了線粒體活性對γ-氨基丁酸（GABA）有效性的調(diào)節(jié)是可能的分子機制。
具體來說，線粒體活性的增加會導致GABA在線粒體中的信號異常，導致了社會行為缺陷。此外，作者還發(fā)現(xiàn)Aralar是線粒體膜極化激活GABA進入線粒體的轉(zhuǎn)運體。這項研究加深了科學界對線粒體在生理病理條件下如何調(diào)節(jié)神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和社會行為的理解。
作者首先通過食物競爭行為（Competition for Food Behavior）、梳理行為（Grooming behavior）、社會空間行為（Social space behavior）等行為學實驗，驗證了Cyfip85.1/+果蠅在社交行為上存在異常（圖1）。圖1（視頻）. 食物競爭行為
為了確定Cyfip85.1/+果蠅行為異常的分子機制，作者對對照組和Cyfip85.1/+突變組進行了串聯(lián)質(zhì)譜分析。蛋白質(zhì)組學分析揭示了線粒體途徑和疾病相關的基因網(wǎng)絡的缺陷（圖2）。根據(jù)蛋白組學的結(jié)果，作者檢測了線粒體呼吸并發(fā)現(xiàn)Cyfip85.1/+腦線粒體活性、膜電位、大小和呼吸均顯著增加。圖2. 蛋白質(zhì)組學結(jié)果
線粒體呼吸的改變促使作者進一步檢測了TCA循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyfip85.1/+果蠅腦內(nèi)TCA循環(huán)周期增加、呼吸鏈復合物I（CI）活性增加、代謝周期發(fā)生改變（圖3）。作者通過抑制TCA周期和線粒體CI恢復了Cyfip85.1/+果蠅的社交障礙，表明社會行為與TCA循環(huán)存在關聯(lián)，其中，TCA循環(huán)中的異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）或可作為潛在治療靶點。同時，CI的作用也得到了驗證。圖3. Cyfip85.1/+果蠅代謝改變
作者更深入的研究發(fā)現(xiàn)，Cyfip85.1/+果蠅的社交缺陷是由于GABA信號缺陷引起的， GABA能神經(jīng)元亞群中CYFIP的減少解釋了社交障礙的原因，CYFIP的減少導致GABA在線粒體中積累。至此，作者面臨下一個問題：究竟GABA是如何進入線粒體的？在Cyfip85.1/+果蠅中，作者發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運蛋白Aralar驅(qū)動GABA在線粒體中的過度積累，而有效應的GABA減少，最終導致了Cyfip85.1/+果蠅的社交缺陷。圖4. 總結(jié)圖。
這項研究將TCA循環(huán)和線粒體能量產(chǎn)生與GABA代謝變化關聯(lián)起來，并進一步揭示了這些分子過程與社會群體行為變化之間的機理（圖4）。由于線粒體代謝的改變是人類多種神經(jīng)發(fā)育障礙的標志，因此作者的發(fā)現(xiàn)可能代表了這類障礙中社交缺陷的共同機制，并且該機制可能與神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)以及神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病都有關。這項研究表明，可以通過藥理抑制線粒體呼吸作用，調(diào)節(jié)Aralar活性，來緩解果蠅模型中的社交障礙，以特異性激活或抑制Aralar分子為焦點或可成為治療這類疾病的潛在方法。 參考文獻：
Kanellopoulos AK, Mariano V, Spinazzi M, et al. Aralar Sequesters GABA into Hyperactive Mitochondria, Causing Social Behavior Deficits. Cell. 2020;180(6):1178‐1197.e20. doi:10.1016/j.cell.2020.02.044編譯作者： Victoria（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審： Simon（brainnews編輯部）
題圖：stleonhards.org
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