編者按：
許多疾病都與衰老有關(guān)，因此我們先研究衰老。那么衰老是什么，衰老是一種疾病么？如果是疾病，那么衰老是否可以被治愈？
這篇我們了解什么是衰老，本文對(duì)衰老理論進(jìn)行了綜述（非常的枯燥卻是我們一起工作的基礎(chǔ)），后面我們將會(huì)更輕松易懂的談衰老。
衰老是影響大多數(shù)生物體的隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生的生理性功能衰退，這種衰退是由分子內(nèi)變化引起的，這種功能衰退也是許多非傳染性疾病最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。
一方面，檢測(cè)衰老的生物學(xué)指標(biāo)，會(huì)促進(jìn)對(duì)具有相同年齡但具有不同老化速度的人的分類研究進(jìn)程：衰老的定量生物學(xué)指標(biāo)可以為“健康的老齡化”提供一系列測(cè)量工具和方法，甚至可以預(yù)測(cè)生物體壽命；
另一方面，檢測(cè)衰老的生物學(xué)指標(biāo)也可以幫助研究人員將他們的研究范圍精確到衰老背后的生物學(xué)過程的一些特定的生物學(xué)方面。
準(zhǔn)確、定量地表征與年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性的生物學(xué)指標(biāo)，可以讓我們更加準(zhǔn)確的定義衰老。目前，一套標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估正常衰老的指標(biāo)工具仍未建立，這里我們將多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)檢測(cè)上已經(jīng)較為成熟的與衰老相關(guān)的指標(biāo)合并于此，形成一套參考體系，旨在提供一個(gè)相對(duì)全面的判定衰老的綜合體系。
這里我們將我們的生物學(xué)指標(biāo)分為兩大類型：表觀（解剖學(xué)）檢測(cè)方向和分子檢測(cè)方向。表觀檢測(cè)方向的指標(biāo)一般是非侵害性的、宏觀的并且易于獲得的，而分子生物學(xué)指標(biāo)一般用來反映一些潛在的年齡狀態(tài)的微觀機(jī)制。
衰老的分子生物學(xué)指標(biāo)
2013年，美國(guó)老齡化研究協(xié)會(huì)（AFAR）提出了以下能夠表征衰老的分子生物學(xué)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)：
1、必須能夠預(yù)測(cè)衰老速度
2、必須能夠監(jiān)測(cè)自然老化過程背后的基本生理過程，而不是非自然老化過程（即疾?。┍澈蟮纳磉^程;
3、必須能夠在不傷害人體的情況下重復(fù)測(cè)試;
4、必須能夠同時(shí)在人類的衰老檢測(cè)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到應(yīng)用。
同時(shí)滿足AFAR提出的所有標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物目前不太可能存在，因此一般我們?cè)谒ダ蠙z測(cè)中，遵循前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)衰老速度，并且它必須能夠監(jiān)測(cè)衰老過程背后的基本生理代謝過程。對(duì)于第一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，選取的生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)該與衰老過程相關(guān)；對(duì)于第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，選取的指標(biāo)應(yīng)該能夠表征衰老背后的分子內(nèi)傳遞途徑。
一、DNA與染色體
01
端粒
端粒是染色體末端的核糖核蛋白復(fù)合物，在染色體每次復(fù)制后變短，因?yàn)槎肆Ｃ福ㄘ?fù)責(zé)其復(fù)制的酶）在體細(xì)胞中不經(jīng)常表達(dá)。白細(xì)胞中端粒的長(zhǎng)度與衰老和壽命以及與年齡有關(guān)的疾病，如心血管疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。
02
DNA修復(fù)
DNA的損傷和修復(fù)之間的聯(lián)系與衰老緊密相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)是通過體內(nèi)衰老細(xì)胞的積累和基因組重排體現(xiàn)出來的。最近，這種關(guān)聯(lián)被直接證實(shí)并顯示：
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研究者們建立了DNA損傷的血清標(biāo)志物檢測(cè)指標(biāo)，包括CRAMP，EF-1a，磷蛋白，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶和幾丁質(zhì)酶。值得注意的是，來自百歲老人捐贈(zèng)者的真皮纖維細(xì)胞對(duì)H2O2誘導(dǎo)的DNA損傷的敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于來自其它供體的真皮纖維細(xì)胞，這種離體實(shí)驗(yàn)日后也可能成為衰老的潛在生物標(biāo)志物。
03
表觀遺傳修飾物
DNA甲基化模式隨年齡產(chǎn)生的變化，特別是通過對(duì)表觀遺傳鐘的測(cè)量，是最佳研究的老化生物檢測(cè)指標(biāo)。對(duì)血液中甲基化表達(dá)的分析發(fā)現(xiàn)，只有三個(gè)CpG位點(diǎn)可以用于檢測(cè)年齡，平均檢測(cè)年齡小于5年的絕對(duì)偏差。年齡和DNA甲基化之間的關(guān)聯(lián)可以擴(kuò)展到與年齡相關(guān)的其它疾病，如糖尿病等、
二、RNA和轉(zhuǎn)錄組
01
轉(zhuǎn)錄組測(cè)序
隨著單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)的快速發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)開始應(yīng)用于衰老生物學(xué)指標(biāo)的研究。
RNA-seq即轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，就是把mRNA, smallRNA, NONcoding RNA等或者其中一些用高通量測(cè)序技術(shù)把它們的序列測(cè)出來，反映出它們的表達(dá)水平，其原理是：首先獲得細(xì)胞總RNA，主要包括 mRNA和非編碼RNA ，然后根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要，對(duì)RNA樣品進(jìn)行處理；處理好的RNA再進(jìn)行片段化，然后反轉(zhuǎn)錄形成cDNA，獲得cDNA庫(kù)，然后在cDNA片段的兩端接上接頭，最后用新一代高通量測(cè)序依進(jìn)行測(cè)序，就能夠全面快速地獲得某一物種特定組織或器官在某一狀態(tài)下的幾乎所有轉(zhuǎn)錄本序列信息。
圖片來源：www.huitu.com
RNA測(cè)序步驟如下?
首先提取生物樣品的全部轉(zhuǎn)錄的RNA，然后反轉(zhuǎn)錄為c-DNA后進(jìn)行二代高通量測(cè)序，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行片段的重疊組裝，從而可得到一個(gè)個(gè)的轉(zhuǎn)錄本。
進(jìn)而可以形成對(duì)該生物樣品當(dāng)前發(fā)育狀態(tài)的基因表達(dá)狀況的全局了解。進(jìn)一步說，若和下一階段的生物樣品的RNA-Seq轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較，則可以得到全部的在轉(zhuǎn)錄層面基因表達(dá)的上調(diào)及下調(diào)，這就形成了表達(dá)譜，針對(duì)關(guān)鍵基因則可以形成你要想要的通路的構(gòu)建。
Lu等人最近研究表明，細(xì)胞內(nèi)RNA表達(dá)的變異與衰老和疾病的易感性相關(guān)，這種變異可以通過對(duì)T細(xì)胞中的單細(xì)胞RNA-seq進(jìn)行測(cè)量來定量表征。最近的一項(xiàng)研究使用來自14,983個(gè)個(gè)體的全血基因庫(kù)來鑒定具有年齡依賴性表達(dá)的1,497個(gè)基因，然后用它們來計(jì)算個(gè)體的平均“轉(zhuǎn)錄組年齡”，這表明RNA轉(zhuǎn)錄組可用于測(cè)量衰老。
02
非編碼RNA
微小RNA（miRNA）是一類小的（21至23個(gè)核苷酸）非編碼RNA，通過堿基配對(duì)機(jī)制，調(diào)節(jié)廣泛的生物過程，包括代謝和老化。其中，循環(huán)miRNA可通過駐留在外來體中或與蛋白質(zhì)或脂蛋白因子結(jié)合而在血漿中穩(wěn)定，從而使其成為較為適合檢測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)。 miR-34a是第一個(gè)觀察到的循環(huán)miRNA，其在小鼠衰老期間具有不斷變化的表達(dá)模式。研究者發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與人類中與年齡相關(guān)的聽力損失相關(guān)。miR-21被定義為針對(duì)365種miRNA的研究中炎癥的生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。
據(jù)研究，miR-151a-3p，miR-181a-5p和miR-1248的含量在人類中隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著降低，并且所有三種miRNA都顯示出與氨基酸含量變化有關(guān)的特征。已發(fā)現(xiàn)miR-126-3p與年齡在20至90歲之間的136名健康受試者的年齡呈正相關(guān)；通過表達(dá)由miRNA啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的GFP，Pincus等發(fā)現(xiàn)成年早期mir-71，mir-246和mir-239的水平因人而異，可用于預(yù)測(cè)壽命。
非編碼長(zhǎng)RNA（lncRNA）是異源類的非編碼RNA，其定義為長(zhǎng)于200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄體。
三、代謝
從酵母到哺乳動(dòng)物，飲食調(diào)整與控制是延長(zhǎng)壽命、獲得健康的最基礎(chǔ)手段，代謝針對(duì)衰老的調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，這也使各種代謝因子成為典型的表征衰老的生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。
01
營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)檢測(cè)
最早用于葡萄糖檢測(cè)的胰島素/類胰島素生長(zhǎng)因子1（IGF-1）信號(hào)傳導(dǎo)（IIS）路徑，是最早被發(fā)現(xiàn)的并且是最常見的表征壽命的方法，因此所有參與IIS路徑的激素類物質(zhì)（如生長(zhǎng)激素和IGF-1）均可被納入衰老的生物檢測(cè)指標(biāo)中。
雷帕霉素（mTOR）蛋白的運(yùn)作機(jī)制可以用于感知高氨基酸濃度，抑制mTOR可以延長(zhǎng)壽命。與IIS途徑不同，老年人卵巢的卵巢表面上皮細(xì)胞中mTOR活性隨年齡增長(zhǎng)而增加。
與IIS和mTOR功能相反，5'-腺苷單磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）和sirtuins能夠感知營(yíng)養(yǎng)的缺乏。 AMPK能夠檢測(cè)到高AMP水平而長(zhǎng)壽因子（sirtuins）是高NAD +水平的傳感器，并且都能夠標(biāo)記低能量狀態(tài)。二甲雙胍（一種II型糖尿病藥物）對(duì)AMPK活性的上調(diào)類似于飲食（熱量）限制的一些好處，二甲雙胍能夠延長(zhǎng)雄性的壽命，AMPK隨著骨骼肌年齡的增長(zhǎng)而上調(diào)。
長(zhǎng)壽因子（Sirtuins）能夠通過化學(xué)反應(yīng)（賴氨酸脫乙?；┲苯訉⒓?xì)胞代謝的信號(hào)釋放（由NAD +產(chǎn)生）與蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄后修飾聯(lián)系起來。在衰老期間，NAD +減少并且sirtuins含量下降。對(duì)皮膚成纖維細(xì)胞的分析發(fā)現(xiàn)，SIRT1和SIRT6通過傳代下調(diào)。類似地，通過蛋白質(zhì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SIRT1，SIRT3和SIRT6的水平在老年人體的卵巢中顯著減少。在人外周血單核細(xì)胞中，SIRT2也隨著年齡的增加而降低。
02
蛋白質(zhì)代謝
蛋白質(zhì)氨基甲?；窃谡麄€(gè)生命周期中發(fā)生的非酶轉(zhuǎn)錄后改性過程之一，導(dǎo)致氨基甲?；鞍踪|(zhì)的在生命體組織中的積累。它被認(rèn)為是分子衰老的標(biāo)志，并且與衰老相關(guān)的疾病有關(guān)，如心血管疾病。
晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）是一組異質(zhì)的生物活性分子，通過蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和核酸的非酶促糖化形成。老化組織中AGEs的累積導(dǎo)致炎癥，細(xì)胞凋亡，肥胖和其他與年齡相關(guān)的疾病。 AGEs可通過高效液相色譜，氣相色譜-質(zhì)譜和免疫化學(xué)技術(shù)檢測(cè)。 N-聚糖是一類糖蛋白，其糖鏈可以與天冬酰胺的酰胺氮鍵合。由于高通量方法的發(fā)展，現(xiàn)在研究者可以研究出N-連接聚糖（N-糖基）的光譜，N-甘氨酸的積累可導(dǎo)致衰老。
03
脂質(zhì)代謝
研究發(fā)現(xiàn)，甘油三酯隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，因此可能成為衰老的生物標(biāo)志物。通過研究血清樣本，發(fā)現(xiàn)磷酸/鞘脂（phospho/sphingolipids）是衰老的適合標(biāo)記物和生物調(diào)節(jié)劑。
四、氧化應(yīng)激和線粒體
氧化應(yīng)激長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是一項(xiàng)表征衰老的典型生物體檢測(cè)指標(biāo)。對(duì)蛋白質(zhì)的氧化損傷的產(chǎn)物，包括鄰酪氨酸，3-氯酪氨酸和3-硝基酪氨酸，人8-異前列腺素-F，2'-脫氧鳥苷和8-羥基鳥苷，是由核酸的氧化損傷產(chǎn)生的。這些生物體檢測(cè)指標(biāo)在體內(nèi)的濃度可以通過高效液相色譜和質(zhì)譜檢測(cè)。
盡管自由基是氧化應(yīng)激的來源，主要在線粒體中產(chǎn)生，但功能失調(diào)的線粒體可以獨(dú)立于活性氧來導(dǎo)致衰老。為了測(cè)量線粒體功能，可以使用基于血液和肌肉的呼吸計(jì)量學(xué)方法。最近，研究者們發(fā)現(xiàn)了這項(xiàng)生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)與其他組織的生物能容量以及表觀檢測(cè)參數(shù)的關(guān)聯(lián)，例如步態(tài)速度。
五、細(xì)胞衰老
在有絲分裂組織中，衰老細(xì)胞的逐漸積累被認(rèn)為是衰老的原因之一。因此，細(xì)胞衰老的生物標(biāo)記物也可用作標(biāo)記物。最廣泛使用的標(biāo)記是衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（SAβ-gal）和p16INK4A。 SAβ-gal反映了溶酶體質(zhì)量的增加，但由于其特異性較低，可能產(chǎn)生假陽(yáng)性。 SAβ-gal是細(xì)胞損傷標(biāo)記物，并且p16INK4A需要誘導(dǎo)并標(biāo)志永久性細(xì)胞周期停滯。
其他衰老細(xì)胞標(biāo)志物包括：激活和持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)（參見“DNA修復(fù)”），端?？s短和功能障礙（參見“端?！保┖退ダ舷嚓P(guān)的表觀特征（SASP）。
SASP是細(xì)胞衰老的結(jié)果，也可能發(fā)生在細(xì)胞中，雖然經(jīng)歷細(xì)胞周期性停滯，但仍然具有代謝活性并分泌蛋白質(zhì)。 SASP以自分泌/旁路方式運(yùn)作。 SASP因子的主要成分是可溶性信號(hào)因子，包括白細(xì)胞介素，趨化因子和生長(zhǎng)因子。與SASP相關(guān)的蛋白質(zhì)，如白細(xì)胞介素-6，腫瘤壞死因子-α，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，基質(zhì)金屬蛋白酶和IGF結(jié)合蛋白，在多個(gè)組織中隨著時(shí)間的老化而增加。
DAMPs，如熱休克蛋白，組蛋白，高遷移率族蛋白1和S100等等，可以構(gòu)成一類在損傷或細(xì)胞死亡后釋放的分子并介導(dǎo)免疫反應(yīng)。
六、衰老的表觀生物學(xué)檢測(cè)
表型生物標(biāo)記很難監(jiān)測(cè)老化過程中的分子變化，因此我們遵循三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：生物標(biāo)記應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)老化速率；必須能夠重復(fù)測(cè)試而不會(huì)傷害人；它可以監(jiān)測(cè)一個(gè)或多個(gè)生理過程。
物理功能和人體測(cè)量學(xué)是衰老的表觀生物標(biāo)志物中最實(shí)用的測(cè)量參數(shù)。在這方面，步行速度，椅架，站立平衡，握力，體重指數(shù)，腰圍和肌肉質(zhì)量等等是易于檢測(cè)的參數(shù)。這些物理功能測(cè)量雖然簡(jiǎn)單，但在與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中的健康狀況的關(guān)系方面，實(shí)際上可以比DNA等指標(biāo)能夠更好地執(zhí)行出來。
外部人類特征的定量表觀也可以顯示出與衰老的顯著關(guān)系：基于三維（3D）面部圖像（例如嘴寬，鼻寬和眼角下垂）的量化面部特征與年齡高度相關(guān)。事實(shí)上，3D面部圖像可用于量化個(gè)體的生物學(xué)年齡。
以上內(nèi)容總結(jié)?
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衰老機(jī)制的若干重要理論
一
進(jìn)化層面理論
進(jìn)化理論認(rèn)為，衰老是自然選擇力下降的結(jié)果，因?yàn)檫M(jìn)化主要是為了最大限度地提高個(gè)體的生殖健康，所以只有在健康有益的情況下才能選擇長(zhǎng)壽。因此，壽命是自然選擇壓力及生殖的結(jié)果，并且在個(gè)體物種內(nèi)以及物種之間可具有很大程度的可變性。
20世紀(jì)40年代，研究發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病基因是一種顯性致死突變基因，盡管它應(yīng)該被進(jìn)化過程所淘汰，不被選擇，但它仍然在人群中存在，由此，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了進(jìn)化理論。亨廷頓氏?。?0-40歲）在晚期發(fā)病時(shí)允許攜帶者在死亡前繁殖，從而使疾病避免了自然選擇的過程。這一觀察啟發(fā)了衰老的突變積累理論，即：有害的晚期突變可能在人群中積累，并最終導(dǎo)致病理和衰老。目前，這種衰老理論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然相對(duì)不足。
然而，缺乏對(duì)有害基因的選擇及淘汰導(dǎo)致衰老的基本概念仍然擁有豐富的實(shí)驗(yàn)支持。長(zhǎng)壽的果蠅可以通過選擇長(zhǎng)壽果蠅的后代進(jìn)行人為培養(yǎng)來獲取，證明人類可以通過選擇性壓力直接改變壽命。壽命是物種特異性的，因?yàn)?strong>在競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中，壽命主要收到生存能力和繁殖情況的影響。因此，主要死于捕食和環(huán)境危害的生物將進(jìn)化出適合其特定環(huán)境的生命周期。這個(gè)理論是在自然環(huán)境中，通過比較有捕食者的大陸負(fù)鼠與生活在沒有捕食者的島嶼上的負(fù)鼠群體進(jìn)行測(cè)試的。進(jìn)化理論預(yù)測(cè)：如果長(zhǎng)壽對(duì)個(gè)體健康有益處的話，那么受保護(hù)的島嶼負(fù)鼠將有機(jī)會(huì)進(jìn)化更長(zhǎng)的壽命。事實(shí)上，島上的負(fù)鼠確實(shí)比大陸的負(fù)鼠更長(zhǎng)壽
針對(duì)有機(jī)體在自然環(huán)境中的衰老的觀察結(jié)果表明，盡管延長(zhǎng)壽命可能有益于個(gè)體本身的健康，但其他因素，特別是生殖過程的健康，可能需要個(gè)體犧牲掉一部分壽命。一次性體細(xì)胞衰老理論的這一基本思想認(rèn)為，體細(xì)胞生物體存在的意義是保證生殖的成功；之后它的存在就沒有那么重要了的。這個(gè)理論的觀點(diǎn)是，體細(xì)胞的存在期限或者長(zhǎng)壽是有成本的；投資到長(zhǎng)壽方向（個(gè)體健康方向）的資源與投資到生殖健康方向的資源的相互平衡最終決定了壽命的長(zhǎng)短。
”進(jìn)化權(quán)衡“的概念在一次性體細(xì)胞理論和反對(duì)多樣性理論中都是必不可少的。一次性體細(xì)胞理論解釋了為什么我們的壽命有特定的長(zhǎng)短，但沒有解釋衰老的具體原因；基因多效性理論認(rèn)為，一條基因一般控制著多種性狀的表達(dá)，其中至少一種性狀對(duì)生物體有益，另一條對(duì)生物體有害；因此一個(gè)生物體的早期會(huì)選擇表達(dá)對(duì)生物體有益的性狀，而隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)選擇表達(dá)有害的性狀，進(jìn)而導(dǎo)致衰老。在人類的早年生活中，前列腺的生長(zhǎng)和正常功能是由雄性激素-促雄性激素實(shí)現(xiàn)的；而在晚年，這些相同的激素卻可能導(dǎo)致前列腺癌，這是老年男性死亡的主要原因之一。
長(zhǎng)壽與繁殖力的關(guān)系并不是絕對(duì)的；一些長(zhǎng)壽果蠅品系的繁殖能力并沒有受到?jīng)]有損失，而長(zhǎng)壽三趾盒龜可以不斷繁殖超過60年。適應(yīng)于逃避捕食生活的動(dòng)物（如盒龜）可能更適應(yīng)于同時(shí)維持長(zhǎng)壽和繁殖力。例如，諸如螞蟻之類的社會(huì)性昆蟲協(xié)作工作以養(yǎng)育一個(gè)蟻后；蟻后受到外界的保護(hù)并受到工蟻的照顧，每天將產(chǎn)生數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)后代，它們?cè)谀承┣闆r下，可以存活30年。相反，非社會(huì)類的昆蟲的平均壽命是以月為單位。
二
分子層面理論
衰老的基因調(diào)控理論提出：衰老是由基因表達(dá)的變化引起的。雖然，很明顯，許多基因隨著年齡的增長(zhǎng)表現(xiàn)出表達(dá)的變化，但這種選擇的變化不太可能直接作用于促進(jìn)衰老的基因；相反，壽命受到促進(jìn)長(zhǎng)壽的基因選擇的影響相對(duì)較大。最近，DNA數(shù)據(jù)庫(kù)已被用于測(cè)定幾種模式生物中隨著年齡的全基因組轉(zhuǎn)錄變化?；蚪M水平分析允許研究人員編制“正常”衰老的轉(zhuǎn)錄指紋，這些數(shù)據(jù)可以與減緩或加速衰老的干預(yù)措施進(jìn)行比較，能夠識(shí)別與衰老過程相關(guān)的基因表達(dá)變化。
衰老研究中最有前景的發(fā)展方向之一，是識(shí)別出一種可以調(diào)節(jié)諸如蠕蟲、蒼蠅和小鼠等動(dòng)物壽命的胰島素樣信號(hào)通路。它們的壽命延長(zhǎng)是由于：胰島素樣信號(hào)傳導(dǎo)的減少，導(dǎo)致了保守轉(zhuǎn)錄因子的激活，這表明，基因表達(dá)可以調(diào)節(jié)壽命。了解自然如何通過基因表達(dá)的變化延緩衰老，可以揭示衰老本身的過程，并為發(fā)展緩慢衰老的研究提供一個(gè)起點(diǎn)。
對(duì)人類百歲老人及其親屬的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)壽命達(dá)到較長(zhǎng)年齡的能力的一項(xiàng)重要遺傳因素。在一項(xiàng)研究中，百歲老人的兄弟姐妹的死亡率平均顯示為1900年美國(guó)人群平均死亡率的一半。這種持續(xù)的終身死亡率降低意味著，這種影響是由遺傳，而非環(huán)境或社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素造成的。最近的一項(xiàng)研究支持這樣一種觀點(diǎn)，即通過確定4號(hào)染色體上可能含有促進(jìn)長(zhǎng)壽的基因的位點(diǎn)，也就是說，特異性壽命具有遺傳成分。
三
細(xì)胞層面理論
1、細(xì)胞衰老/端粒理論
細(xì)胞衰老理論是在1965年提出的，當(dāng)時(shí)細(xì)胞衰老被描述為“限制正常人類細(xì)胞在培養(yǎng)中可以經(jīng)歷的細(xì)胞分裂數(shù)量的過程”。這種“復(fù)制能力的限制”發(fā)生在特定數(shù)量次數(shù)的細(xì)胞分裂后，導(dǎo)致終末細(xì)胞的生理改變。
細(xì)胞衰老也可以在不同的分子作用過程下而發(fā)生；因此我們將如下幾個(gè)概念做區(qū)分解釋：細(xì)胞衰老（所有類型衰老）、由細(xì)胞復(fù)制導(dǎo)致的衰老（復(fù)制衰老）和由于其他原因?qū)е碌乃ダ?/strong>（應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老（SIS））。
其中，復(fù)制衰老是一種特定類型的細(xì)胞衰老，最終由端粒丟失引起（由重復(fù)DNA序列組成并位于每個(gè)線性染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)）。每次細(xì)胞分裂時(shí)，每個(gè)染色體末端必然會(huì)丟失少量的DNA，從而導(dǎo)致端粒變短，端粒結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致復(fù)制衰老。激活端粒酶將使端粒再生，防止復(fù)制性衰老，并使實(shí)驗(yàn)中的細(xì)胞培養(yǎng)物永生化。
SIS響應(yīng)于各種細(xì)胞刺激而發(fā)生，包括但不限于：
①DNA損傷
②異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改性
③由致癌基因表達(dá)產(chǎn)生的搶有絲分裂信號(hào)
特定的永生細(xì)胞類型，如干細(xì)胞，生殖細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞能夠促進(jìn)端粒酶的表達(dá)，維持端粒的長(zhǎng)度，或延遲端粒的磨損。
一些有關(guān)培養(yǎng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示出了細(xì)胞的復(fù)制潛力和供體年齡之間的相關(guān)性，這表明來自老年人的細(xì)胞具有更有限的進(jìn)一步細(xì)胞分裂能力。同樣，具有較短壽命的生物體具有比具有較長(zhǎng)壽命的生物體更快生長(zhǎng)的細(xì)胞。
對(duì)端粒隨年齡縮短的觀察結(jié)果讓研究人員們推測(cè)，端粒長(zhǎng)度能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞的復(fù)制壽命并進(jìn)一步調(diào)節(jié)衰老。盡管難以直接在人體中進(jìn)行測(cè)試，但對(duì)嚙齒動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)對(duì)這一推測(cè)沒有提供太多的支持。實(shí)驗(yàn)顯示，缺乏端粒酶的小鼠不會(huì)快速老化；事實(shí)上，幾個(gè)世代之后，都沒有觀察到明顯的表現(xiàn)，這表明，端?？s短并不能解釋小鼠的正常衰老；然而，衰老與后代端粒酶缺陷之間的正相關(guān)性可能表明某些類型的細(xì)胞衰老會(huì)導(dǎo)致小鼠的整體衰老。
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雖然端?？s短似乎在衰老小鼠中沒有顯著作用，但有一些證據(jù)表明，端粒的增長(zhǎng)可能有助于緩解正常的人體衰老。先天性角化?。―KC）是一種以皮膚和骨髓病變?yōu)樘卣鞯倪B鎖病癥，主要?dú)w因于組織中功能性干細(xì)胞的喪失。 DKC相關(guān)基因的突變會(huì)影響到參與端粒酶代謝的酶。有趣的是，具有顯性端粒酶缺陷的DKC的患者在后代中具有更嚴(yán)重的病理表現(xiàn)， DKC患者發(fā)展的病理部分類似于正常衰老。
值得注意的是，復(fù)制衰老與SIS衰老在衰老理論方面具有相對(duì)較大的理論可行性：復(fù)制衰老可以被認(rèn)為是衰老的原因，因?yàn)樗饕獨(dú)w因于由端粒長(zhǎng)度決定的細(xì)胞分裂的數(shù)量。另一方面，SIS是對(duì)壓力的反應(yīng)，特別是基因組的破壞和DNA損傷。因此，SIS應(yīng)被視為對(duì)與年齡相關(guān)的分子變化的細(xì)胞反應(yīng)，這些變化可能會(huì)起到促進(jìn)或加速機(jī)體衰老的作用。這種衰老中細(xì)胞衰老的觀點(diǎn)與各種損傷累積理論（如自由基，錯(cuò)誤災(zāi)難和體細(xì)胞突變）相容，而這些理論可能是衰老的最終原因。
2、自由基理論
1957年首次提出了自由基理論，至今仍存在爭(zhēng)議。所有生物都生活在含有含自由基的活性氧（ROS）的環(huán)境中；線粒體呼吸是所有真核生物中能量產(chǎn)生的基礎(chǔ)，它通過從電子傳遞鏈中遞送中間體而產(chǎn)生ROS。超氧化物歧化酶（SOD）的存在證明了氧化自由基的普遍性質(zhì)，它是一種在所有有氧生物體中發(fā)現(xiàn)的酶，它只能清除超氧陰離子。
此外，細(xì)胞的氧化損傷是同時(shí)進(jìn)行、不分類別的，即DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子可以同時(shí)被氧化。自由基理論認(rèn)為，自由基的反應(yīng)性是生物學(xué)中固有的，并導(dǎo)致累積損傷和衰竭。事實(shí)上，在老化的生物體中發(fā)現(xiàn)氧化劑損傷的DNA和蛋白質(zhì)水平升高。盡管氧化損傷很明顯隨著老化而累積，但尚不清楚這一過程是否會(huì)導(dǎo)致所有生物體的老化。
自由基理論針對(duì)于特定細(xì)胞的特殊作用和衰老過程中受損分子的類型，進(jìn)一步分為幾個(gè)細(xì)分理論。其中一個(gè)理論認(rèn)為，線粒體DNA的突變通過將相關(guān)酶的組分引入電子傳遞鏈，加速自由基的損傷。電子信號(hào)傳遞不良導(dǎo)致自由基增加，最終導(dǎo)致更多線粒體DNA突變和氧化劑產(chǎn)生。這種突變和氧化劑生成的“惡性循環(huán)”最終導(dǎo)致細(xì)胞衰竭和衰老。
另一個(gè)理論認(rèn)為，當(dāng)氧化蛋白質(zhì)在細(xì)胞中積累時(shí)，自由基會(huì)導(dǎo)致衰老。衰老的體細(xì)胞突變理論認(rèn)為，體細(xì)胞中基因突變的積累是衰老的主要原因；自由基損傷是體細(xì)胞突變的重要來源。
四
系統(tǒng)層面理論
在這些理論中，衰老過程與器官系統(tǒng)的衰退有關(guān)。在人類中，所有系統(tǒng)都被認(rèn)為是生存所不可或缺的。然而，神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)在協(xié)調(diào)所有其他系統(tǒng)及其對(duì)外部和內(nèi)部刺激的互動(dòng)和防御反應(yīng)中，發(fā)揮著更為關(guān)鍵作用。
1、神經(jīng)內(nèi)分泌理論
該理論提出，衰老是由于神經(jīng)和內(nèi)分泌功能的惡化，神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)于以下幾方面均很重要：
①協(xié)調(diào)所有身體系統(tǒng)與外部環(huán)境的溝通和響應(yīng)
②在滿足環(huán)境要求的同時(shí)，保持最佳的生殖和生存狀態(tài)
③控制生理對(duì)外部環(huán)境刺激的響應(yīng)
這些種經(jīng)和內(nèi)分泌功能的惡化通常是有害的，因?yàn)檫@種變化不僅選擇性地影響著神經(jīng)元和激素，這些神經(jīng)元和激素調(diào)節(jié)在進(jìn)化方面重要的功能，比如生殖、生長(zhǎng)和發(fā)育，并且，還影響著通過響應(yīng)壓力來調(diào)節(jié)生物體的細(xì)胞。
該理論的一個(gè)重要組成部分是生物體對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸作為主調(diào)節(jié)軸的感知，它是指示每個(gè)生命階段開始和終止的“起搏器”。 HPA軸的主要功能之一是盡可能地調(diào)整內(nèi)部“穩(wěn)態(tài)”的保存，以及維護(hù)所需的生理功能。在生命中，長(zhǎng)期暴露于來自多種身體，生物或情緒刺激的嚴(yán)重壓力可能會(huì)耗盡或削弱適應(yīng)能力并導(dǎo)致所謂的“適應(yīng)疾病”和死亡，衰老將由“降低生存壓力的能力”產(chǎn)生，這是衰老的許多定義之一，表明壓力和長(zhǎng)壽之間存在密切關(guān)系。
對(duì)來自環(huán)境刺激的反應(yīng)的整合由集合了各種腦結(jié)構(gòu)（主要是大腦皮層，邊緣葉和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）的信息的下丘腦進(jìn)行，下丘腦本身能夠調(diào)節(jié)：
①幾種重要的神經(jīng)功能（例如，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)內(nèi)臟功能）
②行為（例如，飲食行為，憤怒，恐懼）
③內(nèi)分泌功能，例如產(chǎn)生和分泌促進(jìn)或抑制垂體（或垂體）釋放的激素
在響應(yīng)下丘腦信號(hào)時(shí)，垂體（通常稱為主內(nèi)分泌腺）產(chǎn)生并分泌幾種激素，這些激素用于調(diào)節(jié)身體的許多重要功能。垂體調(diào)節(jié)通過釋放激素（例如生長(zhǎng)激素，催產(chǎn)素，血管加壓素）或刺激周圍內(nèi)分泌腺（如腎上腺皮質(zhì)，甲狀腺或性腺）發(fā)生。腎上腺由圍繞中央核心或髓質(zhì)的皮質(zhì)形成。腎上腺髓質(zhì)的主要激素是腎上腺素腎上腺素和去甲腎上腺素，它們作為自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)起作用：它們通過循環(huán)（血壓升高）迅速對(duì)任何外部或內(nèi)部壓力作出反應(yīng)以及代謝（促進(jìn)碳水化合物和能量的脂質(zhì)利用）調(diào)整。
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隨著衰老的發(fā)生，交感神經(jīng)反應(yīng)性降低，其具體特點(diǎn)是：
①外周靶組織中兒茶酚胺受體的數(shù)量減少
②熱休克蛋白的減少增加了許多動(dòng)物物種（包括人類）的抗逆性
③兒茶酚胺誘導(dǎo)這些熱休克蛋白的能力下降。
幾種激素會(huì)發(fā)生改變：腎上腺皮質(zhì)的激素是糖皮質(zhì)激素，用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和碳水化合物的代謝；鹽皮質(zhì)激素，用于水和電解質(zhì)的代謝；性激素，即脫氫表雄酮，隨著衰老而減少，人們一直主張脫氫表雄酮替代治療。
糖皮質(zhì)激素以及其他類固醇激素受目標(biāo)激素與垂體和下丘腦中樞控制之間的正反饋調(diào)節(jié)。隨著衰老和對(duì)持續(xù)和嚴(yán)重壓力的反應(yīng)，不僅反饋機(jī)制可能受損，而且糖皮質(zhì)激素本身可能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒，從而破壞反饋控制和激素周期性。
2、神經(jīng)內(nèi)分泌免疫理論
在整個(gè)生命的多系統(tǒng)調(diào)節(jié)層次結(jié)構(gòu)中，神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互作用和整合具有重要作用。這種相互作用通過免疫系統(tǒng)中存在的神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生。
與神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用平行，免疫系統(tǒng)具有幾個(gè)基本功能。免疫系統(tǒng)必須能夠控制和消除宿主體內(nèi)的外來生物和物質(zhì)，同時(shí)識(shí)別并避免破壞自身的分子（細(xì)胞和組織）。不同的免疫反應(yīng)隨年齡而受到不同程度的影響。
在人類中，胸腺是最重要的免疫器官之一：它參與T細(xì)胞的選擇和成熟以及肽激素的產(chǎn)生。在青春期，胸腺在大小和功能上都達(dá)到了頂峰；此后不久，它萎縮并逐漸減少其成熟T細(xì)胞和激素的產(chǎn)生。這種早期免疫衰老的跡象可能被解釋為，一旦建立了T細(xì)胞庫(kù)并且維持器官的成本，就會(huì)降低肌萎縮的有效性。其他功能，例如幾種類型的淋巴細(xì)胞（自然殺傷和樹突細(xì)胞，巨噬細(xì)胞）和補(bǔ)體系統(tǒng)的活動(dòng)，在健康的百歲老人中都得到很好的保護(hù)。
神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)都具有高度的可塑性，即根據(jù)需要改變其功能的能力?？伤苄栽谠缙谑亲钣行У?，但也適用于高齡。盡管在20世紀(jì)60年代至80年代對(duì)人類衰老的研究主要集中在衰老涉及到的身體所有器官和系統(tǒng)的功能衰退，但在20世紀(jì)80年代和90年代，人們對(duì)老化過程進(jìn)行了重新概念化，認(rèn)為衰老主要表現(xiàn)為功能和健康的下降，其特征是缺乏明顯的病理學(xué)但存在功能的下降，被稱為“成功衰老”，很少或不存在生理?yè)p失，沒有病理。
3、熱量限制理論
有研究發(fā)現(xiàn)，外周靶組織的胰島素敏感性在老年時(shí)降低，但可能通過熱量限制得到改善。熱量限制是最有效和最可重復(fù)的環(huán)境變量，能夠延長(zhǎng)各種動(dòng)物的壽命。這種簡(jiǎn)單的干預(yù)是通過提供含有所有必需營(yíng)養(yǎng)素和維生素但卻顯著限制（30-70％）卡路里的飲食來實(shí)現(xiàn)的。不僅壽命增加，而且代謝反應(yīng)，
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例如，增加的組織對(duì)胰島素的敏感性，神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)；例如，增加對(duì)壓力，感染，癌癥的防御，和膠原蛋白反應(yīng)；例如，減少交聯(lián)的能力顯著增強(qiáng)。這些功能變化可能與基因表達(dá)譜的變化有關(guān)；例如，在長(zhǎng)期（28個(gè)月）嚴(yán)格（76％）熱量限制后，喂養(yǎng)的衰老小鼠發(fā)生的遺傳變化顯著（84％）減少。熱量限制可能通過代謝重編程促進(jìn)長(zhǎng)壽，轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)換（可能由胰島素引起）減少能量代謝，增加蛋白質(zhì)的生物合成和轉(zhuǎn)換。
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